生体内NO産生調整システムとしてのADMA-DDAH系

【目的】asymmetric dimethylarginine(ADMA)は生体内で産生されるL-アルギニンアナログであり全てのNO合成酵素を競合的に阻害する。既に我々は循環血中ADMAが冠危険因子と関連し頚動脈硬化病変の進展に関与する可能性について報告したが、局所の動脈硬化病変におけるADMAの異常については不明であり、ADMAが真の内因性NO合成酵素阻害物質たりうるかについて未だ結論が得られていない。そこで、今回我々はADMA-DDAH系は内因性NO産生制御系として機能しうるか明らかにすべく以下の研究を行った。【方法と結果】ラット培養血管平滑筋細胞に対しMφ由来サイトカインの一つであるIL-1βを添加したところ濃度・時間依存性にiNOSが誘導されNO産生が増大した。同時に、DDAH発現もIL-1βにより濃度・時間依存性に誘導され、ADMA産生が有意に低下した。DDAHの合成阻害剤4124wを添加したところ、IL-1βによるADMA低下が回復しNO産生は減少した。逆に、adenovirus vectorを用いDDAHを過剰発現させるとADMA産生は低下し、IL-1βによるNO産生は更に増強した。【結語】以上の結果は、ADMA-DDAH系が内因性NO産生制御システムとして作用し、ヒト動脈硬化病変進展にこの系が大きく関与する可能性を示唆する。

【目的】asymmetric dimethylarginine(ADMA)は生体内で産生されるL-アルギニンアナログであり全てのNO合成酵素を競合的に阻害する。既に我々は循環血中ADMAが冠危険因子と関連し頚動脈硬化病変の進展に関与する可能性について報告したが、局所の動脈硬化病変におけるADMAの異常については不明であり、ADMAが真の内因性NO合成酵素阻害物質たりうるかについて未だ結論が得られていない。そこで、今回我々はADMA-DDAH系は内因性NO産生制御系として機能しうるか明らかにすべく以下の研究を行った。【方法と結果】ラット培養血管平滑筋細胞に対しMφ由来サイトカインの一つであるIL-1βを添加したところ濃度・時間依存性にiNOSが誘導されNO産生が増大した。同時に、DDAH発現もIL-1βにより濃度・時間依存性に誘導され、ADMA産生が有意に低下した。DDAHの合成阻害剤4124wを添加したところ、IL-1βによるADMA低下が回復しNO産生は減少した。逆に、adenovirus vectorを用いDDAHを過剰発現させるとADMA産生は低下し、IL-1βによるNO産生は更に増強した。【結語】以上の結果は、ADMA-DDAH系が内因性NO産生制御システムとして作用し、ヒト動脈硬化病変進展にこの系が大きく関与する可能性を示唆する。