転写因子の不活性化制御機構の解析

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転写因子は、生体内情報を受容し、標的遺伝子の転写量を時間的・空間的に巌密に制御することによって細胞の恒常性や運命を決定する。特定の遺伝子の転写量は、転写因子の時間軸に沿った"セット(活性化)"と"リセット(不活性化)"の両方によって規定される。したがって、生体内での転写の時間的。空間的制御機構を理解するためには、"活性化"と"不活性化"機構の包括的な解析が必須である。近年の精力的な研究により,転写因子の活性化とその制御機構の理解は急速に進展しているが、活性化を受けた転写因子がどのように不活性化するかについては未だに不明な点が多い。近年、活性化された転写因子が選択的にユビキチン・プロテアソーム系によって分解を受けることが明らかになってきている。わたしたちは、リガンド誘導性転写因子である核内レセプター、特にエストロゲンレセプターを材料とし、転写因子のユビキチン化と転写不活性化機構の関連について研究を進めている。エストロゲンレセプター(ER)は女性ホルモンであるエストロゲンを受容し、DNAの特異的配列に結合して、下流に存在する標的遺伝子群の転写を制御する。わたしたちはERがエストロゲン存在下、非存在下においてそれぞれ異なったユビキチンリガーゼによってユビキチン化を受け、分解されることを見出した。エストロゲンの結合していないERはHsc70を含むシャペロン複合体によってCHIPと呼ばれるユビキチンリガーゼと結合し、分解される。CHIPは変異型のERを選択的にユビキチン化することから、ERの品質管理に関与しているものと考えられる。一方、エストロゲンの結合したERは新規ユビキチンリガーゼによってユビキチン化されることが明らかとなった。このユビキチンリガーゼはエストロゲン依存的にERと結合し、ユビキチン化することによって分解へと導く。現在、このユビキチンリガーゼの機能を探るため、遺伝子欠損マウスの作成を進めている。