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脂溶性ホルモンによる骨代謝制御の分子メカニズムの解明

阐明脂溶性激素控制骨代谢的分子机制

基本信息

批准号：
12137202
负责人：
柳澤純
金额：
$ 33.02万
依托单位：
University of Tsukuba (2002-2004)The University of Tokyo (2000-2001)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

女性ホルモンであるエストロゲンの低下は、女性において骨量の低下を招くことから、エストロゲンは、骨量維持に極めて重要な役割を担っているものと考えられている。エストロゲンは、細胞内に存在するα、βの2つのサブタイプのエストロゲンレセプター(ERα、β)によって受容される。これらのレセプターはリガンド誘導性の転写因子であり、エストロゲン結合によって活性化される。近年、レセプターのユビキチン化とプロテアソームでの分解が、転写活性化に重要であることが示唆され、注目を集めている。本研究では、ERαがエストロゲン存在下でも非存在下でも、ユビキチン・プロテアソーム系によって分解を受けることを明らかにした。エストロゲン非存在下では、ERαはCHIPと呼ばれる蛋白質によってユビキチン化を受け、分解されることが示された。CHIPはhsp70/hsp90/hsp40などのシャペロン蛋白質と複合体を形成し、フォールディングに異常のあるレセプターを選択的にユビキチン化し、分解へと導くことにより、レセプターの品質を向上する役割を担っていることが明らかとなった(EMBO J.Y.Tateishi et al.,2004)。一方、ERβは、ERαと同じくエストロゲン依存的分解を示すものの、その分子機構はERαと異なることが判明した。ERβの分解には、N末端に存在する領域が必須であり、この領域を持たないERβ変異体は、エストロゲン依存的な分解を示さなくなる。本研究者らは、すでにこの領域を認識して結合するユビキチン・リガーゼの単離に成功しており、解析を進めている。また、エストロゲン依存的な分解を示さないERβ変異体も転写活性を示すことから、レセプターの転写活性に分解は必要でないことが示唆された。今後、レセプターの分解と骨代謝制御について研究を進める予定である。

Women's low bone mass, low bone mass, and low bone mass , エストロゲンは, bone mass maintenance is extremely important, and it is very important to maintain bone mass.エストロゲンは, intracellular presence of するα, βの2つのサブタイプのエストロゲンレセプター(ERα,β)によって Acceptanceされる.これらのレセプターはリガンド inducible の転WRITE factor であり, エストロゲン combined with によってactivated される. In recent years, the decomposition of レセプターのユビキチン化とプロテアソームでの, 転书activationにimportantであることがshows instigationされ, and attentionをSETめている. In this study, the existence of ERαがエストロゲン and the non-existence of でも, ユビキThe チン・プロテアソーム Department of によって decomposition をReceived けることを明らかにした.エストロゲン non-existence では, ERαはCHIP とcall ばれるprotein によってユビキチン化をReceive け, decomposition されることが Show された. CHIPはhsp70/hsp90/hsp40などのシャペロンprotein complexをformationし、フォールディングにAbnormalityのあるレセプターをselection of にユビキチンし, decomposition guide くことにより, レセプターThe quality of the product is high and the quality is high (EMBO J.Y. Tateishi et al., 2004). One side, ERβは, ERαと同じくエストロゲン dependence on the decomposition and molecular structure of the ERαとdifferent and clear. The decomposition of ERβ, the presence of N-terminal, the decomposition of the N-terminal, the decomposition of the N-terminal, the decomposition of the N-terminal, the decomposition of the ERβ variant, and the dependence of the N-terminal. This researcher's research is based on the field of knowledge and the combination of knowledge and analysis.また, エストロゲンdependent な decomposition を indication さないERβ variant も転activation を indicationすことから、レセプターの転WRITING ACTIVE に decomposition は ESSENTIAL でないことがshows instigation された. From now on, the research on the decomposition and bone metabolism control of rheumatoid arthritis is scheduled to be carried out.