核小体ダイナミクスと細胞機能制御

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本年度は核小体による細胞の運命決定メカニズムについて研究を進めた。細胞にさまざまなストレスが加わると、リボソームRNAの転写抑制に伴い、核小体の退縮が認められる。核小体が退縮すると、本来核小体中に存在するタンパク質が核小体から核へと移行し種々の作用を表す。本研究者らは、核小体中のMYBBP1Aと呼ばれるタンパク質がストレス時に核へと移行し、p53をアセチル化することによってその活性を促進し、結果的に細胞をアポトーシスへと導くことを明らかにした。一方、研究の過程で癌遺伝子の高発現や細胞増殖といったストレスでは、核小体が退縮するのではなく肥大化し、p53の活性化がおこることを見出した。これらのストレスでは、p53の活性化は認められるものの、MYBBP1Aが核小体内に留まるためアセチル化されず、その活性化度は低い。そのため、細胞はアポトーシスを起こさず、細胞老化の表現型を示す。この結果は、核小体の状態が細胞のアポトーシスと老化の振り分けを行っていることを示している。最近のNature誌の報告では、老化細胞をアポトーシスさせることによってマウスの老化表現型を抑制することができる。この結果を信じるのであれば、核小体の大きさを人為的に制御することによって、本来老化する細胞をアポトーシスへと導き、個体の老化を抑制することが可能かもしれない。核小体は膜を持たない細胞内小器官であり、リボソームRNAの周囲にタンパク質が結合した集合体である。したがって、リボソームRNAの転写量がそのサイズを決定する。核小体のリボソームRNA転写を人為的に制御することが出来れば、老化細胞をアポトーシスへと導くことが出来る。本研究者らは、すでにリボソームRNA転写を制御するヌクレオメチリンの阻害剤の創生に成功しており、今後リボソームRNAの人為的制御をマウスレベルで可能としたい。