耐「薬剤耐性」プロテアーゼ阻害剤(抗HIV剤)の基礎研究と開発

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本研究はHIVが耐性を発現しにくく、発現しても他剤と交差耐性を有しない新規のプロテアーゼ阻害剤(PI)の開発を進め、その基礎となるウイルス・酵素・細胞生物・薬理・結晶解析学的な研究を行うことを目的としている。P2部位にbis-THFというユニークな構造を有し、既存のPIsがプロテアーゼの活性部位の側鎖に結合するのと異なり、主要活性部位であるAsp29/Asp30の主鎖(back bone)と強固な水素結合を形成し、多剤耐性株を含むHIV〜1株に活性を発揮する新規のPI、UIC94003(Yoshimura & Mitsuya. J.Virol.76:1349-1358,2002)、UIC94003の誘導体で経口吸収能の良好なUIC94017/TMC114(Koh & Mitsuya. Antimicrob.Agents Chemother.47:3123-3129,2003)を開発、現在欧州、米国で臨床試験が進行中で、班に人体で良好な抗HIV効果を発揮する事が示されている(IIa)。また、多剤耐性臨床分離株に対しても野生株と同等の活性を有するcyclopentanyl-tetrahydrofuran(Cp-THF)という新規の構造を有するPIであるUIC02031を同定・開発中である(投稿準備中)。他方、申請者はPIに対する高度の耐性獲得にプロテアーゼでのアミノ酸置換だけでなく、Gag部分のnon-cleavage sitesでのアミノ酸置換が重要である事を明らかにしており(Gatanaga&Mitsuya.J.Biol.Chem.277:5952-5961,2002)、更にPIに対する高度耐性発現にpoly-proteinsのcleavage sites近傍のアミノ酸の繰り返し構造付加が関連していることを明らかとしている(Tamiya & Mitsuya, J.Virol.78:12030-12040,2004)。