耐「薬剤耐性」プロテアーゼ阻害剤(抗HIV剤)の基礎研究と開発

“耐药”蛋白酶抑制剂（抗HIV药物）的基础研究与开发

• 批准号: 15659237
• 负责人: 満屋 裕明
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659237/
• 关键词: HIV; 多剤耐性; プロテアーゼ阻害剤; Gag; X線結晶構造解析; bix-THF; Cp-THF; 組み換えHIVクローン; bis-THF derivative

本研究はHIVが耐性を発現しにくく、発現しても他剤と交差耐性を有しない新規のプロテアーゼ阻害剤(PI)の開発を進め、その基礎となるウイルス・酵素・細胞生物・薬理・結晶解析学的な研究を行うことを目的としている。P2部位にbis-THFというユニークな構造を有し、既存のPIsがプロテアーゼの活性部位の側鎖に結合するのと異なり、主要活性部位であるAsp29/Asp30の主鎖(back bone)と強固な水素結合を形成し、多剤耐性株を含むHIV〜1株に活性を発揮する新規のPI、UIC94003(Yoshimura & Mitsuya. J.Virol.76:1349-1358,2002)、UIC94003の誘導体で経口吸収能の良好なUIC94017/TMC114(Koh & Mitsuya. Antimicrob.Agents Chemother.47:3123-3129,2003)を開発、現在欧州、米国で臨床試験が進行中で、班に人体で良好な抗HIV効果を発揮する事が示されている(IIa)。また、多剤耐性臨床分離株に対しても野生株と同等の活性を有するcyclopentanyl-tetrahydrofuran(Cp-THF)という新規の構造を有するPIであるUIC02031を同定・開発中である(投稿準備中)。他方、申請者はPIに対する高度の耐性獲得にプロテアーゼでのアミノ酸置換だけでなく、Gag部分のnon-cleavage sitesでのアミノ酸置換が重要である事を明らかにしており(Gatanaga&Mitsuya.J.Biol.Chem.277:5952-5961,2002)、更にPIに対する高度耐性発現にpoly-proteinsのcleavage sites近傍のアミノ酸の繰り返し構造付加が関連していることを明らかとしている(Tamiya & Mitsuya, J.Virol.78:12030-12040,2004)。

This study は が HIV patient を 発 now し に く く, 発 し て も he tonic と a job patience を し な い new rules の プ ロ テ ア ー ゼ resistance against tonic (PI) の open 発 を め, そ の based と な る ウ イ ル ス, enzyme, cell biology, 薬 principle, crystallization of analytics な を line う こ と を purpose と し て い る. P2 parts に bis - THF と い う ユ ニ ー ク な tectonic を し, existing の PIs が プ ロ テ ア ー ゼ の active site の side chain に combining す る の と different な り, main active site で あ る Asp29 / Asp30 の master lock (the back bone)と fortification な water binding を to form な, multi-drug-resistant strain を containing むHIV ~ 1 strain に activity を exerting する new regulation based on PI, UIC94003(Yoshimura & Mitsuya. J.Virol.76:1349-1358,2002), UIC94003 <s:1> inducer で oral absorbability <s:1> good なUIC94017/TMC114(Koh & Mitsuya. Antimicrob.Agents Chemother. Bowed 23-3129200-3) を で 発, now Europe and the us clinical test が underway で, good class に human で な HIV services fruit を 発 swing す が る things in さ れ て い る (type IIa). ま た, more than one patient clinical isolates に し seaborne て も wild strains と same の active を have す る cyclopentanyl - tetrahydrofuran (Cp - THF) と い う new rules の a す を construction る PI で あ る UIC02031 を with fixed, open in the 発 で あ る (contribute to). Fang, applicants は PI に す seaborne る highly の patience for に プ ロ テ ア ー ゼ で の ア ミ ノ acid replacement だ け で な く, Gag の non - cleavage Sites で の ア ミ ノ acid replacement が important で あ る matter を Ming ら か に し て お り (Gatanaga&Mitsuya. J.B iol. Chem. 277:5952-5961200-2), more に PI に す seaborne る highly patience 発 now に poly real - proteins の cleavage Acid sites near alongside の ア ミ ノ の Qiao り return し structure plus が masato even し て い る こ と を Ming ら か と し て い る (Tamiya & Mitsuya, J.V irol. 78:12030-12040200-4).

项目成果

Kawamura T., Mitsuya H.et al.: "Decreased stimulation of CD4+ T cell proliferation and IL-2 production by highly enriched populations of HIV-infected dendritic cells."J.Immunol.. 170. 4260-4266 (2003)

Kawamura T.、Mitsuya H.等人：“高度富集的 HIV 感染树突状细胞群体对 CD4 T 细胞增殖和 IL-2 产生的刺激减少。”J.Immunol.. 170. 4260-4266 (2003)

Attempt to reduce cytotoxicity by synthesizing the L-enantiomer of 4'-C-ethynyl-2'-deoxypurine nucleosides as antiviral agents against HIV and HBV.

尝试通过合成 4-C-乙炔基-2-脱氧嘌呤核苷的 L-对映体作为抗 HIV 和 HBV 的抗病毒剂来降低细胞毒性。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Antivir Chem Chemother 14
• 作者: Nakata S;Matsumura I;Tanaka H;Ezoe S;Satoh Y;Ishikawa J;Era T;Kanakura Y.;Nameki D;Kitano K
• 通讯作者: Kitano K

Potent anti-R5-HIV-1 effects of a CCR5 antagonist AK602 in a novel hu-PBMC-non-obese diabetic-SCID, IL-2R γ-chain-knocked-out AIDS mouse model.

CCR5 拮抗剂 AK602 在新型 hu-PBMC-非肥胖糖尿病-SCID、IL-2R γ 链敲除的 AIDS 小鼠模型中的有效抗 R5-HIV-1 作用。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J Virol. 79
• 作者: Nakata;H.;H.Mitsuya;et al.
• 通讯作者: et al.

Spirodiketopiperazine-based CCR5 inhibitor which preserves CC-Chemokine/CCR5 interactions and exerts potent activity against R5 human immunodeficiency virus type 1 in vitro

• DOI: 10.1128/jvi.78.16.8654-8662.2004
• 发表时间: 2004-08-01
• 期刊: JOURNAL OF VIROLOGY
• 影响因子: 5.4
• 作者: Maeda, K;Nakata, H;Mitsuya, H
• 通讯作者: Mitsuya, H

Tamamura H., Mitsuya H.et al.: "Reduction of peptide character of HIV protease inhibitors that exhibit nan-omolar potency against multi-drug resistant HIV-1 strains."J.Med.Chem.. 46. 1764-1768 (2003)

Tamamura H.、Mitsuya H.等人：“减少 HIV 蛋白酶抑制剂的肽特征，对多重耐药 HIV-1 菌株表现出纳摩尔效力。”J.Med.Chem.. 46. 1764-1768 (