CCR5を標的とした新規の抗HIV剤の基礎的研究と開発

以CCR5为靶点的抗HIV新药的基础研究与开发

• 批准号: 14021098
• 负责人: 満屋 裕明
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021098/
• 关键词: HIV; 薬剤耐性; ケモカイン; CCR5; ケモカインレセプター阻害剤; AK60; E913

本研究の目的として既存の抗HIV剤とは全く異なる新たな作用点を持つ抗HIV剤であるCCR5阻害剤の臨床応用のための基礎研究、およびCCR5阻害剤/ケモカイン/CCR5の相互作用解析から細胞の機能・シグナル伝達メカニズム解明を行った。14年度は、2001年に報告したケモカインレセプター(CCR5)をターゲットとした新規の抗HIV剤であるSDP誘導体(E913,Maeda ＆ Mitsuya JBC 2001)の研究成果を発展させ、E913よりも薬理動態に優れ、抗HIV活性も約100倍強力である新規SDP誘導体(AK602)の開発に成功、この化合物が動物モデル(hu-PBL-SCID)の系で強力な抗HIV活性を示すことを明らかとした。併せてAK602は既存の抗HIV剤である逆転写酵素阻害剤(RTIs)やプロテアーゼ阻害剤(PIs)と全く交差耐性を認めないことを明らかにした。さらにCCR5に関連する分子間の相互作用解明のため放射線ラベル化(^3H)化合物を作成、これらを用いた解析で、AK602は強力なCCR5との結合親和性を持ち、HIVエンベロープ蛋白(gp120)とCCR5との結合を強力に阻害すること、さらにCCR5の細胞外ドメインであるECL2のC端側に結合し、ケモカイン、特にRANTESの生理的作用にはわずかしか影響を与えない結合様式をとっていることなどを明らかにした。本研究の意義として、AK602はすでに本年中に臨床試験を開始する予定にあり、臨床導入されれば薬剤耐性HIVに対する治療の上で非常に有効な方途となると期待される。さらにCCR5・ケモカイン・HIV及び薬剤(CCR5阻害剤)間の相互作用の解析で得られた知見はケモカインを介した細胞内シグナル伝達のメカニズム解明、さらには生体への影響の少ない新たな薬剤開発の上での開発戦略として有効であると期待される。

The purpose of this study is to investigate the clinical use of CCR5 inhibitors and to elucidate the interaction between CCR5 inhibitors and CCR5 inhibitors, and to clarify the cellular function of CCR5 inhibitors. 14 years ago, 2001 year report: CCR5 new anti-HIV drug inducer (E913,Maeda & Mitsuya JBC 2001). E913 has been successfully developed as a novel SDP inducer (AK602) with a 100-fold potent anti-HIV activity. The compound has been shown to have potent anti-HIV activity in an animal model (hu-PBL-SCID). AK602 also contains anti-HIV inhibitors (RTIs), anti-HIV inhibitors (PIs), and anti-HIV inhibitors. The molecular interactions between CCR5 related molecules were elucidated, and the production, analysis, and binding affinity of AK602 to CCR5 were strongly inhibited by CCR5 protein (gp120) binding. CCR5 extracellular molecules were bound to the C-terminal of ECL2, and AK602 was strongly inhibited by CCR5 protein binding. The physiological function of RANTES is to influence the combination of RANTES and RANTES. The significance of this study is that AK602 is expected to be introduced into clinical trials in the middle of this year and is expected to be treated with resistant HIV. The analysis of CCR5 drug interactions between HIV and other drugs (CCR5 inhibitors) was conducted to understand the effects of CCR5 on the development of new drugs.

项目成果

Yoshimura K., Mitsuya, H.et al.: "UIC-64003 : a potent protease inhibitor (PI) that inhibits multi-PI-resistant HIV-1 replication in vitro"J.Virol.. 76. 1349-1358 (2002)

Yoshimura K.，Mitsuya，H.等人：“UIC-64003：一种有效的蛋白酶抑制剂（PI），可在体外抑制多重 PI 抗性 HIV-1 复制”J.Virol.. 76. 1349-1358（2002 年）

Kawamura, T., Mitsuya, H.et al.: "HIV infected dendritic cells impair T cell function : reversal of defects by soluble CD4, but not by antiretroviral drugs"J.Immunol.. (in press). (2003)

Kawamura, T., Mitsuya, H.等人：“HIV 感染的树突状细胞损害 T 细胞功能：通过可溶性 CD4 逆转缺陷，但不能通过抗逆转录病毒药物逆转”J.Immunol..（出版中）。

Matsumi, S., Mitsuya H.et al.: "Pathways for the emergence of multidideoxynucleoside-resistant human immunodeficiency virus type 1 variants"AIDS. (in press). (2003)

Matsumi, S., Mitsuya H.等人：“多双脱氧核苷抗性人类免疫缺陷病毒 1 型变种的出现途径”艾滋病。

Miyakawa, T., Mitsuya, H.et al.: "Identification of amino acid residues critical for LD78β (a variant of human macrophage inflammatory protein-1α) binding to CCR5 and inhibition of R54 HIV-1 replication"J.Biol.Chem.. 277. 4649-4555 (2002)

Miyakawa, T., Mitsuya, H.等人：“鉴定对 LD78β（人巨噬细胞炎症蛋白 1α 的变体）与 CCR5 结合并抑制 R54 HIV-1 复制至关重要的氨基酸残基”J.Biol.Chem ..277.4649-4555 (2002)

Tamamura, H., Mitsuya H.et al.: "Reduction of peptide character of HIV protease inhibitors that exhibit nanomolar potency against multi-drug resistant HIV-1 strains"J.Med.Chem. (in press). (2003)

Tamamura, H., Mitsuya H.等人：“减少 HIV 蛋白酶抑制剂的肽特征，对多重耐药 HIV-1 菌株表现出纳摩尔效力”J.Med.Chem.