ヒストンアセチル化を標的にした新しい子宮内膜症治療法の基礎的検討

以组蛋白乙酰化为靶点的子宫内膜异位症治疗新方法的基础研究

• 批准号: 15659399
• 负责人: 丸山 哲夫
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659399/
• 关键词: 子宮内膜症; 子宮内膜癌; ヒストンアセチル化; ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤

本研究では、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDACi ; histone deacetylase inhibitor)による子宮内膜症の新しい治療法の可能性に関する基礎的検討を行うことを目的とした。まず正常内膜機能発現におけるヒストンアセチル化の役割について検討を行ったところ、HDACiが性ステロイドホルモン依存性分化を促進すると同時に、性ステロイド依存性のコアヒストンアセチル化を増強し、その作用点が分化マーカーであるIGFBP-1プロモーターのプロゲステロン応答エレメント近傍であることを明らかした(参考文献1)。次に、内膜症組織検体の希少性および不均一性の点から予備実験に十分な検体の確保が難しいと判断し、内膜症の類腫瘍的特性を鑑み高分化型内膜癌細胞Ishikawaでまず予備検討を行うこととした。その結果、Ishikawaにおいて、各種HDACi(TSA、SAHA、SBHA、HC toxin、Scriptaid、Nullscript)、特にTSAおよびSAHAは、内膜腺細胞の分化マーカーであるglycodelinのmRNA発現を時間・濃度依存性に誘導した。またHDACiは、性ステロイドによるglycodelinの誘導発現を増強した。TSA、SAHAはいずれも濃度依存的に細胞増殖を抑制すると同時に、anchorage independent assayでは形成されるコロニー数の減弱を示した。Trans-well assayおよびwound healing assayを用いることにより、HDACiがIshikawaの運動能・浸潤能に影響を及ぼすことが明らかとなった。1.Sakai N, Maruyama T, Sakurai R, et al.:Involvement of histone acetylation in ovarian steroid-induced decidualization of human endometrial stromal cells. J Biol Chem.2003:278(19),16675-16682.

In this study, we studied the possibility of a new treatment method for endometriosis in patients with endometriosis caused by HDACi; histone deacetylase inhibitor. The normal intimal machine is able to make use of the normal intima machine to realize the operation of the operation, the operation, the operation The point of action is to differentiate, differentiate, IGFBP-1, and answer the question (Ref. 1). Second, the tissue of endometriosis is sensitive to sexual heterogeneity, and the characteristics of highly differentiated endometrial carcinoma (Ishikawa) are significantly higher than those of endometrial tissue. Results: Ishikawa assay, HDACi (TSA, SAHA, SBHA, HC toxin, Scriptaid, Nullscript), specific TSA, SAHA, endometrial gland differentiation, glycodelin, mRNA, time dependence. The HDACi, the sex and the glycodelin will lead to the improvement of the situation. The cell colonization of TSA and SAHA is dependent on the degree of temperature. The inhibition of cell colonization is the same as that of anchorage independent assay. The number of cell colonies is weak. The Trans-well assay wound healing assay system uses the tracking device, the HDACi Ishikawa driver, and the operator to verify the performance of the device. 1.Sakai N, Maruyama T, Sakurai R, et al.:Involvement of histone acetylation in ovarian steroid-induced decidualization of human endometrial stromal cells. J Biol Chem.2003:278 (19), 16675-16682.

项目成果

Maruyama T, Yamamoto Y, Shimizu A, Masuda H, Sakai N, Sakurai R, Asada H, Yoshimura Y: "Pyrazolo pyrimidine-type inhibitors of src family tyrosine kinases promote ovarian steroid-induced differentiation of human endometrial stromal cells In Vitro."Biol Re

Maruyama T、Yamamoto Y、Shimizu A、Masuda H、Sakai N、Sakurai R、Asada H、Yoshimura Y：“src 家族酪氨酸激酶的吡唑并嘧啶型抑制剂可促进卵巢类固醇诱导的人子宫内膜基质细胞体外分化。”

Tei C, Maruyama T, Kuji N, Miyazaki T, Mikami M, Yoshimura Y: "Reduced expression of αvβ3 integrin in the endometrium of unexplained infertility patients with recurrent IVF-ET failures : Improvement by danazol treatment."J Assist Reprod Genet.. 20(1). 13-

Tei C、Maruyama T、Kuji N、Miyazaki T、Mikami M、Yoshimura Y：“反复 IVF-ET 失败的不明原因不孕症患者子宫内膜中 αvβ3 整合素的表达降低：达那唑治疗的改善。”J Assist Reprod Genet.. 20(1)。13-

Sakai N, Maruyama T, Sakurai R, Masuda H, Yamamoto Y, Shimizu A, Kishi I, Asada H, Yamagoe S, Yoshimura Y: "Involvement of histone acetylation in ovarian steroid-induced decidualization of human endometrial stromal cells."J Biol Chem.. 278(19). 16675-1668

Sakai N、Maruyama T、Sakurai R、Masuda H、Yamamoto Y、Shimizu A、Kishi I、Asada H、Yamagoe S、Yoshimura Y：“组蛋白乙酰化参与卵巢类固醇诱导的人子宫内膜基质细胞的蜕膜化。”J Biol