遺伝子導入による新しい薬剤効果増強法を用いた緑内障に対する神経保護治療の開発(抗緑内障薬nipradilolの持つNO作用の増強を目指して)

通过基因转移的新药效增强方法开发青光眼的神经保护治疗(旨在增强抗青光眼药物尼普地洛的NO作用)

基本信息

  • 批准号:
    15659408
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.11万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Exploratory Research
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2003 至 2004
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

緑内障は成人の失明原因の主要な原因のひとつである。本症の主体は特異な緑内障性視神経傷害で、これには眼圧上昇にともなう原発開放隅角緑内障(POAG)と眼圧が正常範囲内である正常眼圧緑内障(NTG)の2種類がある。最近の研究では両視神経障害の病因として神経栄養因子の枯渇、虚血、硝子体中のグルタミン酸濃度の上昇および、自己免疫等による網膜神経節細胞のアポトーシスが関与が明らかとなった。このため緑内障の治療においても従来からの眼圧下降治療に加え、網膜神経節細胞のアポトーシスを抑制し、網膜神経節細胞を保護するいわゆる神経保護治療の必要性が。最近開発されたnipradilolはαおよびβ-blocker作用に加え構造中にNOを有するユニークな構造により従来の眼圧下降作用に加え、NO作用による神経保護効果が期待されている抗緑内障薬のひとつである。実際培養細胞を用いたin vitroの実験やラットの硝子体注入実験(Maruyama, Ohguro et al. Jpn J Ophthalmol 43:1-12,2002)で有意な神経保護作用を有することが示されている。しかし、実際ヒトの緑内障患者にnipradilolの点眼治療においてもin vitroと同様な効果が発現されるかについては、1)nipradilolの眼内移行や2)作用機構にかかわると考えられているguanylate cyclaseの網膜内での発現等などの問題もあり、in vivoにおけるnipradilolの有効性については今後の研究を待たねばならない。一般的にNOによる神経保護作用としてin vitroの実験系で1)ニトロソ化によるカスパーゼ活性化の抑制、2)NMDA受容体の機能抑制および3)グアニル酸シクラーゼの活性化を介したcGMP上昇によるカスパーゼの抑制、Bcl-2分解抑制とチトクロームC放出抑制等の機序が考えられている。今回作業仮説としてnipradilolのもつNOの神経保護作用機序として上記の3)に関して主要因子であるグアニル酸シクラーゼをあらかじめ遺伝子導入により網膜および視神経での発現を増やしておいて、そこにnipradilolを点眼投与することにより、nipradilolの神経保護作用を最大限に引き出し、将来的に緑内障に対する新しい神経保護治療として臨床応用することを目的とする。今回ヒトグアニル酸シクラーゼ(GC)をクローニングし、それをベクターに挿入したものを準備し、実際にエレクトロポレーションによりラット網膜および視神経に遺伝子導入しうることを確認し得た。今後は最終的な薬物の効果を検討中である。
Glaucoma ひと causes of adult <s:1> blindness <s:1> main な causes <e:1> ひと ひと である である This disease は の subject specific な glaucoma 経 damage で see god, こ れ に は eye 圧 rise に と も な う original 発 open Angle glaucoma (POAG) と eye 圧 が within normal fan 囲 で あ る normal eye 圧 glaucoma (the NTG) の 2 kinds が あ る. Recent studies on の で は struck see god 経 handicap of の causes と し て god 経 tech students.their ownship raise factor の withered 渇, blood deficiency, daughter of nitrate の グ ル タ ミ ン acid concentration rising の お よ び, their immune に よ る god 経 retinal ganglion cells の ア ポ ト ー シ ス が masato Ming ら が か と な っ た. こ の た め glaucoma treatment の に お い て も 従 to か ら の eye 圧 treatment に え, god 経 retinal ganglion cells の ア ポ ト ー シ ス を し, god 経 retinal ganglion cells を protection す る い わ ゆ る 経 god protect treatment necessity が の. Recent 発 さ れ た nipradilol は alpha お よ び beta blocker に plus え tectonic there に NO を す る ユ ニ ー ク な tectonic に よ り 従 to の に え, NO eye 圧 drops role に よ る 経 god protect unseen fruit が expect さ れ て い る anti glaucoma 薬 の ひ と つ で あ る. Be international culture cell を with い た in vitro の be 験 や ラ ッ ト の daughter into nitrate be 験 (Maruyama, Ohguro et al. Jpn J Ophthalmol - 12200-2) land で intentionally な god 経 protection を す る こ と が shown さ れ て い る. し か し, be interstate ヒ ト の glaucoma patients に nipradilol の eye treatment に お い て も in vitro と with others な unseen fruit が 発 now さ れ る か に つ い て は, 1) nipradilol の intraocular transitional や 2) role institutions に か か わ る と exam え ら れ て い る guanylate Cyclase の omentum in で の 発 now such as な ど の problem も あ り, the in vivo に お け る nipradilol の have sharper sex に つ い て は の future research を stay た ね ば な ら な い. General にNOによる divine protection effect と てin Vitro の be 験 で 1) ニ ト ロ ソ change に よ る カ ス パ ー ゼ activeness の inhibition, 2) NMDA let body の function inhibition お よ び 3) グ ア ニ ル acid シ ク ラ ー ゼ の activeness を interface し た cGMP rise に よ る カ ス パ ー ゼ の inhibition, the Bcl - 2 decomposition inhibition と チ ト ク ロ ー ム C release inhibiting の machine such as sequence が exam え ら れ て い る . Back to work today said 仮 と し て nipradilol の も つ NO の god 経 protection machine sequence と し て written の 3) に masato し て main factors で あ る グ ア ニ ル acid シ ク ラ ー ゼ を あ ら か じ め heritage 伝 son import に よ り retinal お よ び see god 経 で の 発 を now raised や し て お い て, そ こ に nipradilol を point eyes cast and す る こ と に よ り, nipradilol の 経 protection を god most time に き し, future に glaucoma に す seaborne る new し い 経 god protect treatment と し て clinical 応 す る こ と を purpose と す る. Today back ヒ ト グ ア ニ ル acid シ ク ラ ー ゼ (GC) を ク ロ ー ニ ン グ し, そ れ を ベ ク タ ー に scions into し た も の を し, be interstate に エ レ ク ト ロ ポ レ ー シ ョ ン に よ り ラ ッ ト retinal お よ び see god 経 に heritage 伝 son import し う る こ と を confirm し た. In the future, the final efficacy of な drugs will を検 be discussed in である.

项目成果

期刊论文数量(24)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Clinicopathological features of gastric cancer cases and aberantly expressed recoverin.
胃癌病例的临床病理特征和异常表达的恢复。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2004
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Takano Y;Ohguro H et al.;Ohguro H et al.
  • 通讯作者:
    Ohguro H et al.
Ohguro H, Ohguro I, Mamiya K, Maeda T, Nakazawa M: "Prolonged survival of the phosphorylated form of rhodopsin during dark adaptation of Royal College Surgeons rat"FEBS Lett.. 551. 128-132 (2003)
Ohguro H、Ohguro I、Mamiya K、Maeda T、Nakazawa M:“皇家学院外科医生大鼠暗适应过程中视紫红质磷酸化形式的长期存活”FEBS Lett.. 551. 128-132 (2003)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Sekiya K, Nakazawa M, Ohguro H, et al.: "Long-term fundus changes due to Fundus albipunctatus associated with mutation in the RDH5 gene.."Arch Ophthalmol 2003;121:1057-1059. 121. 1057-1059 (2003)
Sekiya K、Nakazawa M、Ohguro H 等人:“由于与 RDH5 基因突变相关的眼底白斑引起的长期眼底变化。”Arch Ophasemol 2003;121:1057-1059。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Miyagawa Y, Ohguro H, Odagiri H. et al.: "Aberrantly expressed recoverin is functionally associated with G-protein-coupled receptor kinases in cancer cell lines."Biochem Biophys Res Commun. 300. 669-673 (2003)
Miyakawa Y、Ohguro H、Odagiri H. 等人:“异常表达的恢复蛋白在功能上与癌细胞系中的 G 蛋白偶联受体激酶相关。”Biochem Biophys Res Commun。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Sato M, Ohguro H, Ohguro I, et al.: "Study of pharmacological effects of nilvadipine on RCS rat retinal degeneration by microarray analysis"Biochem Biophys Res commun. 306. 826-831 (2003)
Sato M、Ohguro H、Ohguro I 等:“通过微阵列分析研究尼伐地平对 RCS 大鼠视网膜变性的药理作用”Biochem Biophys Res commun。
  • DOI:
  • 发表时间:
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    0
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
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  • 通讯作者:
    Ohguro H
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2008
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Satoshi Mohri;Yuki Katanosaka;Akira Yamada;and Keiji Naruse;Ohguro H;大黒 浩;大黒 浩;大黒 浩;Hashimoto M;Ohguro I;Nishikiori N;Ohba M
  • 通讯作者:
    Ohba M

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