ハンチントン病発症予防-CAGリピートエクスパンジョンを抑制するドラッグの開発

预防亨廷顿病 - 开发抑制 CAG 重复扩增的药物

• 批准号: 16650084
• 负责人: 中谷 和彦
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Osaka University (2005)Kyoto University (2004)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16650084/
• 关键词: トリプレットリピート; 遺伝子疾患; ミスマッチ; CGGリピート

我々の開発したドラッグ(ナフチリジンダイマー、ナフチリジン-ナフチリドンハイブリッド)がミスマッチに特異的に結合する分子であることを考慮すると、ナフチリジンダイマーはCGGリピート領域に、また、ナフチリジン-ナフチリドンハイブリッドはCAGリピート領域にヘアピンループを強制的に形成させ、そこに生じたG-G、A-Aミスマッチをそれぞれ安定化していることが期待された。これらの分子を用いることにより、現在全く治療法のないハンチントン病の発症を予防出来るの可能性について検討した。CAGリピートは転写、翻訳されポリグルタミンを含むタンパクを生成し、これが病因となることが明らかにされているので、転写されたCAGリピートをmRNAレベルでドラッグにより捕捉し、タンパク生成の阻害を検討した。DNAのCAGリピートやCGGリピートに強く結合するこれらの分子は、RNAのこれらリピートにはあまり強く結合しないことが明らかとなった。CGG-CGGをより強力に結合するリガンドとして開発したナフチリジンカーバマートダイマーは、DNAのCGGに強く結合したが、RNAでは結合性が大きく低下した。DNA二本鎖がB型と呼ばれる構造を持つのに対して、RNA二本鎖はA型構造を持つ。A型二重らせんではメージャーグルーブが二本鎖自身で塞がれた構造であるために、我々のリガンドの結合が抑えられていることが考えられた。この点を解決するために、ナフチリジンダイマーのリンカーをメージャーグルーブ側に付け直した化合物の合成を検討し、その合成法をおおむね確立した。今後、この分子を用いてRNAのリピート配列への結合を検討する予定である。

I 々 の open 発 し た ド ラ ッ グ (ナ フ チ リ ジ ン ダ イ マ ー, ナ フ チ リ ジ ン - ナ フ チ リ ド ン ハ イ ブ リ ッ ド) が ミ ス マ ッ チ に specific に combining す る molecular で あ る こ と を consider す る と, ナ フ チ リ ジ ン ダ イ マ ー は CGG リ ピ ー ト に, ま た, ナ フ チ リ ジ ン - ナ フ チ リ ド ン ハ イ ブ リ ッ ド は the CAG リ ピ ー ト field に ヘ ア ピ ン ル ー プ を mandatory に form さ せ, そ こ に raw じ た G - G, A - A ミ ス マ ッ チ を そ れ ぞ れ stabilization し て い る こ と が expect さ れ た. を こ れ ら の molecules with い る こ と に よ り, now all く therapy の な い ハ ン チ ン ト ン disease の を 発 disease to prevent out る の possibility に つ い て beg し 検 た. The CAG リ ピ ー ト は planning write, double 訳 さ れ ポ リ グ ル タ ミ ン を containing む タ ン パ ク を generated し, こ れ が causes と な る こ と が Ming ら か に さ れ て い る の で, planning to write さ れ た the CAG リ ピ ー ト を mRNA レ ベ ル で ド ラ ッ グ に よ り capture し, タ ン パ ク generated の resistance against を beg し 検 た. DNA の the CAG リ ピ ー ト や CGG リ ピ ー ト に strong く combining す る こ れ ら は の molecules, RNA の こ れ ら リ ピ ー ト に は あ ま り strong く combining し な い こ と が Ming ら か と な っ た. CGG - CGG を よ り powerful に combining す る リ ガ ン ド と し て open 発 し た ナ フ チ リ ジ ン カ ー バ マ ー ト ダ イ マ ー は, DNA の CGG に strong く combining し た が, RNA で は associativity が big き く low し た. The がB type と of the DNA bilock ばれる structure を supports <s:1> に に, and the を A type を structure of the RNA bilock を supports を. Type A double ら せ ん で は メ ー ジ ャ ー グ ル ー ブ が 2 lock itself で plug が れ た tectonic で あ る た め に, I 々 の リ ガ ン ド の combining が え suppression ら れ て い る こ と が exam え ら れ た. こ の point を solve す る た め に, ナ フ チ リ ジ ン ダ イ マ ー の リ ン カ ー を メ ー ジ ャ ー グ ル ー ブ に pay け straight side し の た compounds synthesized を beg し 検, そ の synthesis を お お む ね establish し た. In the future, the <s:1> <s:1> molecule を will be determined by を てRNA <s:1> リピ ト ト ト in combination with へ へ to を検.

项目成果

Highly sensitive detection of GG mismatched DNA by surfaces immobilized naphthyridine dimer through poly(ethylene oxide) linkers.

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2003.12.079
• 发表时间: 2004-03
• 期刊: Bioorganic & medicinal chemistry letters
• 影响因子: 2.7
• 作者: K. Nakatani;A. Kobori;H. Kumasawa;I. Saito

2-Ureidoquinoline : a useful molecular element for stabilizing single cytosine ant thymine bulges

2-脲基喹啉：一种用于稳定单胞嘧啶蚂蚁胸腺嘧啶凸起的有用分子元素

• 发表时间: 2004
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14
• 作者: Taisei Kaizoji;Michiyo Kaizoji;D.Oyamatsu;児玉晴男;MGC Project Team;小野晋太郎;Imamura F;中谷和彦ほか
• 通讯作者: 中谷和彦ほか

The binding of Guanine-Guanine Mismatched DNA to Naphthyridine Dimer Immobilized Sensor Surfaces : Kinetic Aspects

鸟嘌呤-鸟嘌呤错配 DNA 与萘啶二聚体固定传感器表面的结合：动力学方面

• 发表时间: 2004
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry 12
• 作者: K.Fujimura;K.Itou;K.Takeda;F.Itakura;中谷和彦ほか
• 通讯作者: 中谷和彦ほか

Small-molecule ligand induces nucleotide flipping in (CAG)n trinucleotide repeats

• DOI: 10.1038/nchembio708
• 发表时间: 2005-06-01
• 期刊: NATURE CHEMICAL BIOLOGY
• 影响因子: 14.8
• 作者: Nakatani, K;Hagihara, S;Kojima, C
• 通讯作者: Kojima, C

Solvent Effects on the Suppression of Oxidative Decomposition of Guanine by Phenyl Group Attachment in DNA

溶剂对DNA中苯基连接对鸟嘌呤氧化分解的抑制作用

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of Physical Chemistry, B 108
• 作者: 胡桃澤清文;名和豊春;中谷和彦ほか
• 通讯作者: 中谷和彦ほか