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ハンチントン病発症予防-CAGリピートエクスパンジョンを抑制するドラッグの開発

ハンチントン病発症予防-CAGリピートエクスパンジョンを抑制するドラッグの開発
预防亨廷顿病 - 开发抑制 CAG 重复扩增的药物
批准号：
16650084
负责人：
中谷 和彦
金额：
$2.11万
依托单位：
Osaka University (2005)Kyoto University (2004)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2004 至 2005
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16650084/
关键词：
トリプレットリピート遺伝子疾患ミスマッチCGGリピート

项目摘要

项目成果

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我々の開発したドラッグ(ナフチリジンダイマー、ナフチリジン-ナフチリドンハイブリッド)がミスマッチに特異的に結合する分子であることを考慮すると、ナフチリジンダイマーはCGGリピート領域に、また、ナフチリジン-ナフチリドンハイブリッドはCAGリピート領域にヘアピンループを強制的に形成させ、そこに生じたG-G、A-Aミスマッチをそれぞれ安定化していることが期待された。これらの分子を用いることにより、現在全く治療法のないハンチントン病の発症を予防出来るの可能性について検討した。CAGリピートは転写、翻訳されポリグルタミンを含むタンパクを生成し、これが病因となることが明らかにされているので、転写されたCAGリピートをmRNAレベルでドラッグにより捕捉し、タンパク生成の阻害を検討した。DNAのCAGリピートやCGGリピートに強く結合するこれらの分子は、RNAのこれらリピートにはあまり強く結合しないことが明らかとなった。CGG-CGGをより強力に結合するリガンドとして開発したナフチリジンカーバマートダイマーは、DNAのCGGに強く結合したが、RNAでは結合性が大きく低下した。DNA二本鎖がB型と呼ばれる構造を持つのに対して、RNA二本鎖はA型構造を持つ。A型二重らせんではメージャーグルーブが二本鎖自身で塞がれた構造であるために、我々のリガンドの結合が抑えられていることが考えられた。この点を解決するために、ナフチリジンダイマーのリンカーをメージャーグルーブ側に付け直した化合物の合成を検討し、その合成法をおおむね確立した。今後、この分子を用いてRNAのリピート配列への結合を検討する予定である。
期刊论文(12)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Highly sensitive detection of GG mismatched DNA by surfaces immobilized naphthyridine dimer through poly(ethylene oxide) linkers.
DOI： 10.1016/j.bmcl.2003.12.079
发表时间： 2004-03
期刊： Bioorganic & medicinal chemistry letters
影响因子： 2.7
作者： [K. Nakatani;A. Kobori;H. Kumasawa;I. Saito]
通讯作者： K. Nakatani;A. Kobori;H. Kumasawa;I. Saito
2-Ureidoquinoline : a useful molecular element for stabilizing single cytosine ant thymine bulges
2-脲基喹啉：一种用于稳定单胞嘧啶蚂蚁胸腺嘧啶凸起的有用分子元素
DOI： --
发表时间： 2004
期刊： Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14
影响因子： --
作者： [Taisei Kaizoji, Michiyo Kaizoji, D.Oyamatsu, 児玉晴男, MGC Project Team, 小野晋太郎, Imamura F, 中谷和彦ほか]
通讯作者： 中谷和彦ほか
The binding of Guanine-Guanine Mismatched DNA to Naphthyridine Dimer Immobilized Sensor Surfaces : Kinetic Aspects
鸟嘌呤-鸟嘌呤错配 DNA 与萘啶二聚体固定传感器表面的结合：动力学方面
DOI： --
发表时间： 2004
期刊： Bioorganic & Medicinal Chemistry 12
影响因子： --
作者： [K.Fujimura, K.Itou, K.Takeda, F.Itakura, 中谷和彦ほか]
通讯作者： 中谷和彦ほか
Small-molecule ligand induces nucleotide flipping in (CAG)n trinucleotide repeats
DOI： 10.1038/nchembio708
发表时间： 2005-06-01
期刊： NATURE CHEMICAL BIOLOGY
影响因子： 14.8
作者： [Nakatani, K, Hagihara, S, Kojima, C]
通讯作者： Kojima, C
共 6 条
    Elucidation of the binding pathway of mismatch-binding molecules to abnormally elongated repeat sequences and their shortening-inducing effects
    • 批准号：
      22H00351
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
    • 资助金额：
      $27.29万
    • 财政年份：
      2022
    • 负责人：
      中谷 和彦
    • 依托单位：
      Osaka University
    ナノポアシーケンサーにおける一塩基分解能を達成する塩基読み取り分子に関する研究
    • 批准号：
      14F04039
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2014
    • 负责人：
      中谷 和彦
    • 依托单位：
      Osaka University
    RNA鎖中の(CAG)nリピート配列を認識する低分子リガンドの創製に関する研究
    • 批准号：
      06F06061
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.54万
    • 财政年份：
      2006
    • 负责人：
      中谷 和彦
    • 依托单位：
      Osaka University
    CAGリピート結合リガンドの発見に基づいたリピート伸長抑制
    • 批准号：
      17019039
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
    • 资助金额：
      $3.07万
    • 财政年份：
      2005
    • 负责人：
      中谷 和彦
    • 依托单位：
      Osaka University
    海外基金