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小胞体に蓄積する変性蛋白質の修復/分解系を用いた神経変性疾患防御機構

使用修复/降解系统修复内质网中积累的变性蛋白质的神经退行性疾病防御机制

基本信息

批准号：
16659016
负责人：
野村靖幸
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

1.ケミカルシャペロンとして知られている4-フェニル酪酸(4-PBA)の小胞体ストレス抑制作用について明らかにするため,小胞体ストレスに対する4-PBAの作用を検討した。その結果,4-PBAは小胞体ストレスを抑制し,それによる細胞死を抑制、した。さらに4-フェニル酪酸の作用機序を明らかにするため,in vitroにおけるシャペロン活性を検討したところ,4-PBAはin vitroにおいてタンパク質の凝集を抑制することを明らかにした。家族性パーキンソン病(AR-JP)の原因遺伝子Parkin(ユビキチンリガーゼ:E3)の基質タンパク質Pael-Rは,AR-JPにおいて小胞体に蓄積し,小胞体ストレスを引き起こす。Pael受容体に対する4-PBAの作用を検討したところ,4-PBAはPael受容体の正常な発現を促進し,Pael受容体蓄積による小胞体ストレスとそれによる細胞死を抑制した。2.小胞体のタンパク質の分解系である小胞体関連分解(ER associated degradation:ERAD)に関与し,小胞体ストレス抑制作用を有する遺伝子の同定と機能解析を行った。RING-fingerドメインを有すること,膜蛋白質であること,小胞体に局在することを条件として,バイオインフォマティクス的解析によりERAD関連新規E3の候補を検索したところ,51の遺伝子を選出した。そのうちの8遺伝子が小胞体ストレスによって誘導された。つぎに,絞り込まれたERADに関与すると考えられる遺伝子7個をクローニングした。そのうち3遺伝子が,小胞体に局在してE3活性を有し,小胞体ストレスによる細胞死に対して保護作用を示したことから,ERADに関与する新規のE3であることが示唆された。

1. To investigate the effect of 4-PBA on the inhibition of 4-PBA by microcellular growth. As a result, 4-PBA inhibited cell death. The mechanism of action of 4-PBA in vitro is discussed. The causative gene Parkin(:E3) of familial paroxysmal syndrome (AR-JP) is a matrix protein that accumulates in small cells. 4-PBA promotes the normal development of Pael receptors and inhibits cell death due to accumulation of Pael receptors. 2. ERAD (small cell associated degradation) is related to the decomposition of small cell mass, and ERAD (small cell mass inhibition) is related to the function analysis of small cell mass. Ring-finger analysis of E3 candidates for membrane protein analysis of E3 candidates for E3 candidates for membrane protein analysis of E3 candidates for E3 candidates. 8. The cells were induced by the enzyme. The first is the first time that a child has been born. E3 activity is present in the cell body, and the protective effect of ERAD on cell death is demonstrated.

项目成果

期刊论文数量（26）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Involvement of polyubiquitin chains via specific chain linkages in stress response in mammalian cells

DOI：
10.1248/bpb.28.2315
发表时间：
2005-12-01
期刊：
BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN
影响因子：
2
作者：
Fujimuro, M;Nishiya, T;Yokosawa, H
通讯作者：
Yokosawa, H

Manganese superoxide dismutase is induced by endoplasmic reticulum stress through the IRE1-mediated NF-kappa B and AP-1 activation.

锰超氧化物歧化酶是由内质网应激通过 IRE1 介导的 NF-κ B 和 AP-1 激活诱导的。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Biological & pharmaceutical bulletin 27,8
影响因子：
0
作者：
Kashiwayama;Y.;Tsugumi Nakanishi;Takao Hibi;Hiroyuki Shibata;Tatsuya Uzumaki;Kentaro Ifuku;Toru Komatsu et al.;Mamoru Matsubara;Tasuku Ueno et al.;加藤博章;Yu Gabe et al.;Kazuki Kiyose et al.;Takuya Terai et al.;Takatoshi Yogo et al.;Mako Kamiya et al.;Kensuke Komatsu et al.;Eita Sasaki et al.;Yasuteru Urano et al.;Eri Kawabata et al.;Shigeki Hattori et al.;Tasuku Ueno et al.;Kenjiro Hanaoka et al.;Daisuke Nagata et al.;Suguru Kenmoku et al.;Yu Gabe et al.;Horie et al.;Kunieda et al.;Minowa et al.;Kunieda et al.;Minowa et al.;K.Yoshizawa;K.Yoshizawa;K.Yoshizawa;W.I.Li;Kubota et al.;T.Shioiri;F.Yokokawa;Hayashi et al.;F.Yokokawa;Hyoda et al.;Fujimuro et al.;Hosoi et al.;Hosoi et al.;Qi et al.;Ogino et al.;Shinichi Watanabe;Shimizu et al.;Seok et al.;Qi et al.;Kaneko et al.
通讯作者：
Kaneko et al.

PI3K-Akt inactivation induced CHOP expression in endoplasmic reticulum-stressed cells