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小胞体蓄積タンパク質の分解促進/凝集抑制活性を有する抗脳変性疾患薬の創製

开发具有促进内质网中积累的蛋白质降解/抑制聚集活性的抗脑退行性疾病药物

基本信息

批准号：
20659013
负责人：
野村靖幸
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Yokohama College of Pharmacy
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

1.小胞体関連分解(ER-associated degradation : ERAD)は,小胞体の変性タンパク質を小胞体から細胞質に排出し,ユビキチン-プロテアソーム系により分解する小胞体ストレスに対する防御機構である.ERADに関与するユビキチンリガーゼHRD1は,アルツハイマー病(AD)の原因タンパク質β-amyloid(Aβ)の前駆体タンパク質(amyloid precursor protein : APP)をユビキチン化し,分解促進することで,Aβの産生量を低下させる.今回私たちは,APPの代謝に関与するHRD1以外の新規ユビキチンリガーゼとしてRNF19BとRNFT1を見出した.RNF19Bを発現抑制した場合,APPタンパク質が増加し,Aβの産生は低下した.一方,RNFT1を発現抑制した場合,APPが減少し,Aβの産生は低下した.これらの研究成果より,RNF19BおよびRNFT1の酵素阻害薬が,Aβ産生抑制を作用機序とした新規AD治療薬となり得る可能性が示された.2.これまで私たちは,タンパク質凝集抑制作用を有するケミカルシャペロンの一つである4-フェニル酪酸(4-PBA)の誘導体を合成し,in vitroにおいてその凝集抑制作用ならびに神経細胞死に対する保護作用を検討してきた.今回は,新たな化合物としてナフタレン骨格を持つ誘導体を合成し,変性タンパク質の凝集抑制作用をin vitroで検討し,さらにパーキンソン病発症の原因の一つとされるPael受容体の蓄積に由来する神経細胞死について,培養神経細胞を用いて,細胞死保護作用を検討した.その結果,ナフタレン骨格の側鎖の位置によりタンパク質凝集抑制作用が異なり,4-PBAより高活性の誘導体が得られた.現在,培養細胞を用いて,細胞死保護作用を有するか否かを検討中であり,4-PBAより高活性で神経保護作用を有するものが得られれば,神経変性疾患治療薬への応用が期待できる.

1. corpuscle correlation decomposition (ER-associated degradation : ERAD) is a defense mechanism for the cellular breakdown of small cells, which is related to the formation of cytoplasmic β-amyloid(A β) precursors in the cellular breakdown of small cells.ERAD is related to the formation of cytoplasmic β-amyloid(Aβ) precursors in the cellular breakdown of small cells.(amyloid precursor protein : APP) can be transformed and decomposed, and the production of Aβ will be reduced. In this case, the metabolism of APP is related to HRD1, and RNF19B and RNFT1 are found to be inhibited. When RNF19B occurs, the metabolism of APP increases, and Aβ production decreases. On the one hand,RNFT1 is suppressed,APP is reduced,Aβ is produced. The results of this study indicate that RNF19B and RNFT1 enzyme inhibitors,Aβ production inhibition mechanisms and new AD treatment mechanisms may be obtained. 2. The inhibition of protein aggregation by RNF19B and RNFT1 enzyme inhibitors may be induced by synthesis of 4-hydroxybutyric acid (4-PBA). The inhibition of aggregation in vitro and the protective effect on neuronal death were investigated. In this paper, new compounds are investigated in vitro for the inhibition of aggregation of different PAEL receptors and for the accumulation of PAEL receptors in cultured neurons. As a result, 4-PBA was found to be a highly active inducer. Now, the use of cultured cells, cell death protective effect is not available, 4-PBA high activity neuroprotective effect is not available, neurological disease treatment drug is expected to be used.