小胞体蓄積タンパク質の分解促進/凝集抑制活性を有する抗脳変性疾患薬の創製

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1.小胞体関連分解(ER-associated degradation : ERAD)は,小胞体の変性タンパク質を小胞体から細胞質に排出し,ユビキチン-プロテアソーム系により分解する小胞体ストレスに対する防御機構である.ERADに関与するユビキチンリガーゼHRD1は,アルツハイマー病(AD)の原因タンパク質β-amyloid(Aβ)の前駆体タンパク質(amyloid precursor protein : APP)をユビキチン化し,分解促進することで,Aβの産生量を低下させる.今回私たちは,APPの代謝に関与するHRD1以外の新規ユビキチンリガーゼとしてRNF19BとRNFT1を見出した.RNF19Bを発現抑制した場合,APPタンパク質が増加し,Aβの産生は低下した.一方,RNFT1を発現抑制した場合,APPが減少し,Aβの産生は低下した.これらの研究成果より,RNF19BおよびRNFT1の酵素阻害薬が,Aβ産生抑制を作用機序とした新規AD治療薬となり得る可能性が示された.2.これまで私たちは,タンパク質凝集抑制作用を有するケミカルシャペロンの一つである4-フェニル酪酸(4-PBA)の誘導体を合成し,in vitroにおいてその凝集抑制作用ならびに神経細胞死に対する保護作用を検討してきた.今回は,新たな化合物としてナフタレン骨格を持つ誘導体を合成し,変性タンパク質の凝集抑制作用をin vitroで検討し,さらにパーキンソン病発症の原因の一つとされるPael受容体の蓄積に由来する神経細胞死について,培養神経細胞を用いて,細胞死保護作用を検討した.その結果,ナフタレン骨格の側鎖の位置によりタンパク質凝集抑制作用が異なり,4-PBAより高活性の誘導体が得られた.現在,培養細胞を用いて,細胞死保護作用を有するか否かを検討中であり,4-PBAより高活性で神経保護作用を有するものが得られれば,神経変性疾患治療薬への応用が期待できる.