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NF-κBデコイ吸入療法による敗血症ARDSの改善効果に関する基礎的研究

NF-κB诱饵吸入疗法改善脓毒症ARDS效果的基础研究

基本信息

批准号：
16659417
负责人：
服部裕一
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

周術期管理で難渋する血管透過性の亢進は,急性肺傷害を一つの病態とし,人工呼吸管理を遷延させる。今回の我々の検討は,全身性炎症をLipopolysaccharide(LPS)の静脈内投与で惹起したマウス急性肺傷害モデルを用いて,急性肺傷害を軽減する新しい遺伝子治療nuclear factor κBのデコイオリゴヌクレオチド(NF-κB DON)の吸入療法を考案することだった。LPS静脈内投与10時間による急性肺傷害マウスモデルに,NF-κB DON 5μg/g体重を点鼻吸入させると,組織化学的に肺胞上皮細胞の肥厚と炎症性細胞浸潤を特徴とする急性肺傷害が明らかに改善した。急性肺傷害10時間で約18倍までに増加した血管透過性は,肺傷害作成6時間後のメチルプレドニゾロン2mg/kgの静脈内後投与では約11.4倍までの改善に過ぎなかったが,肺傷害作成6時間後のNF-κB DON吸入により約2.7倍までに血管透過性を改善させた。これは急性肺傷害の肺で増加した炎症性物質の産生を抑制したためと考えられた。血管透過性に影響を与えるiNOS, COX2などの炎症性物質,血球細胞浸潤に関与するICAM-1,白血球遊走に関与するIL-8などのケモカイン,肺内微小血栓形成に関与する組織因子などは,Western blot解析すると,急性肺傷害モデルの肺で有意に上昇していたが,これらをNF-κB DONの吸入療法は有意に低下させた。これまで行ってきたNF-κB DONの静脈内投与の研究結果に比べて,急性肺傷害をターゲットとした吸入療法とすることで,NF-κB DON投与量を約20〜25%に下げることに成功し,同等の肺傷害治療効果を得ることができた。現在,急性肺傷害で臨床使用している2mg/kgレベルのメチルプレドニゾロン少量静脈内投与に比較して,明らかに急性肺傷害の程度が軽減することを,上述した機能的研究,生化学的研究から明らかとし,また,組織化学的検討においても,肺構造が維持されることを確認した。

Perioperative management is difficult, vascular permeability is hyperactivity, acute lung injury is pathological, artificial respiration management is delayed. In this paper, we discuss the application of Lipopolysaccharide(LPS) in systemic inflammation, which causes acute lung injury and reduces acute lung injury, and investigate the application of LPS in inhalation therapy of nuclear factor κB (NF-κB DON). LPS intravenous administration and 10 hours after acute lung injury,NF-κB DON 5μg/g body weight point nasal inhalation, histochemical characteristics of lung epithelial cell hypertrophy and inflammatory cell infiltration, acute lung injury was significantly improved. The vascular permeability increased 18-fold at 10 hours after acute lung injury, and improved 11.4-fold at 6 hours after intravenous administration of 2mg/kg NF-κB DON. The vascular permeability improved 2.7-fold at 6 hours after inhalation of NF-κB DON. The production of inflammatory substances in acute lung injury was inhibited. Vascular permeability is related to iNOS, COX-2, inflammatory substances, ICAM-1, IL-8, leukocyte migration, tissue factor,Western blot analysis, acute lung injury, lung injury, intentional increase, NF-κB DON, inhalation therapy, intentional decrease. The results of the study on intravenous administration of NF-κB DON showed that inhalation therapy for acute lung injury was successful at doses of about 20 to 25 percent, and the same results were achieved for lung injury. Now, clinical use of less than 2mg/kg of ACI is compared with intravenous administration of a small amount of ACI, and the degree of ACI is reduced. The above functional studies, biochemical studies, histochemical studies, and maintenance of lung structure are confirmed.