概日リズム障害が脳機能発達に及ぼす影響の研究

本研究計画は、睡眠覚醒リズムなどを制御している概日時計と脳機能発達との関連について分子ネットワークレベルから解析するとともに、発達段階の任意の時期に概日時計を障害する概日リズム障害モデルマウスの作出を目的とする。概日リズムが障害されている、時計遺伝子破壊マウスや、その他の作出した遺伝子導入マウスを用いることによって概日時計の分子ネットワークと脳機能の発達との関連についての研究が可能になると考えられる。本課題では、この基盤作製のための萌芽的な研究を行っている。まず、哺乳類概日システムの分子ネットワークの研究については、主に培養細胞を用いた概日リズムのリアルタイムモニター系を確立し、これを用いていきた細胞内で動的な分子ネットワークを解析することに成功した。具体的には、概日時計の鍵分子の一つであるBMAL1という転写因子について、ランダムな変異を挿入した変異体ライブラリーを作製し、コレラを用いて細胞レベルでの概日システムに及ぼす影響をリアルタイムモニター解析した。この結果、哺乳類概日時計が遺伝子発現レベルで非常にダイナミックな発現リズムを生み出すメカニズムを明らかにした(投稿中)。遺伝子改変モデルマウスの作出に関しては、現在までに脳特異的に遺伝子発現が誘導できるマウスを取得ずみであり。今後、モデルマウスの作出とその解析を進めていく予定である。

本研究計画は、睡眠覚醒リズムなどを制御している概日時計と脳機能発達との関連について分子ネットワークレベルから解析するとともに、発達段階の任意の時期に概日時計を障害する概日リズム障害モデルマウスの作出を目的とする。概日リズムが障害されている、時計遺伝子破壊マウスや、その他の作出した遺伝子導入マウスを用いることによって概日時計の分子ネットワークと脳機能の発達との関連についての研究が可能になると考えられる。本課題では、この基盤作製のための萌芽的な研究を行っている。まず、哺乳類概日システムの分子ネットワークの研究については、主に培養細胞を用いた概日リズムのリアルタイムモニター系を確立し、これを用いていきた細胞内で動的な分子ネットワークを解析することに成功した。具体的には、概日時計の鍵分子の一つであるBMAL1という転写因子について、ランダムな変異を挿入した変異体ライブラリーを作製し、コレラを用いて細胞レベルでの概日システムに及ぼす影響をリアルタイムモニター解析した。この結果、哺乳類概日時計が遺伝子発現レベルで非常にダイナミックな発現リズムを生み出すメカニズムを明らかにした(投稿中)。遺伝子改変モデルマウスの作出に関しては、現在までに脳特異的に遺伝子発現が誘導できるマウスを取得ずみであり。今後、モデルマウスの作出とその解析を進めていく予定である。