アミノ酸ホモポリマー沈着による病態の階層モデル

氨基酸均聚物沉积引起的病理分层模型

• 批准号: 17657043
• 负责人: 石浦 章一
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17657043/
• 关键词: ポリアミノ酸; トリプレット・リピート; 細胞死; モデル; 細胞; ホモポリアミノ酸; トリプレットリピート; アポトーシス; オートファジー; ポリグルタミン; ポリアラニン

ハンチントン病や脊髄小脳失調症に代表されるトリプレットリピート病では、3塩基繰り返し配列が遺伝子の翻訳領域内に存在するため、連続したアミノ酸(ホモポリアミノ酸)をタンパク質内に保持することになり、それが細胞死の原因になっていることが明らかになってきた。この原因を特定するため、伸長ポリアミノ酸を人工的に黄色蛍光タンパク質のC末端につけて細胞に発現させる系を20種類構築し、サル腎臓細胞COSやモデル動物である線虫のtouch neuronに発現させた。その結果、疎水性アミノ酸に強い細胞毒性を認めた。平成18年度、コンディショナルにポリアミノ酸を発現させることのできるYFP-ポリアミノ酸融合コンストラクトを作成した。これにはTet-offシステムを採用した。その結果、疎水性ポリアミノ酸を発現させたものでの、ミトコンドリアからのシトクロムCの遊離が顕著であった。この結果、ミトコンドリアを介したアポトーシス経路の活性化が確認された。次に、ポリアミノ酸を発現する線虫を作成した。特に線虫のtouch neuron特異的にポリアミノ酸(特に、ポリアラニン)を発現させ、細胞死を起こすと接触刺激に無反応になるという行動実験から、生体内での細胞死を直接行動に反映させてアッセイした。本研究では、細胞と個体レベルでのポリアミノ酸の効果を判定できる系を確立することができた。

ハ ン チ ン ト ン disease や spinal marrow small 脳 disorder に representative さ れ る ト リ プ レ ッ ト リ ピ ー ト disease で は, 3 salt base Qiao り return し match column が posthumous son 伝 の turn 訳 に exist within the territory す る た め, even 続 し た ア ミ ノ acid (ホ モ ポ リ ア ミ ノ acid) を タ ン パ ク に keep within mass す る こ と に な り, そ れ が の cell death reason に な っ て い る こ と が Ming ら か に Youdaoplaceholder0 た た. こ の cause を す る た め, elongation ポ リ ア ミ ノ acid を artificial に 蛍 light yellow タ ン パ ク qualitative の C terminal に つ け て cells に 発 now さ せ る を 20 kinds building し, サ ル routine renal cell COS や モ デ ル animal で あ る nematodes の touch neuron に 発 now さ せ た. Youdaoplaceholder0 そ results, 疎 aqueous ア ノ acid に strong <s:1> cytotoxicity を confirmed めた. 18 year, pp.47-53 コ ン デ ィ シ ョ ナ ル に ポ リ ア ミ ノ acid を 発 now さ せ る こ と の で き る YFP - ポ リ ア ミ ノ acid fusion コ ン ス ト ラ ク ト を made し た. Youdaoplaceholder0 れに Tet-offシステムを uses た た. そ の results, water-based 疎 ポ リ ア ミ ノ acid を 発 now さ せ た も の で の, ミ ト コ ン ド リ ア か ら の シ ト ク ロ ム C の free が 顕 the で あ っ た. The <s:1> <s:1> results, and the <s:1> トコ ドリアを ドリアを ドリアを ドリアを ドリアを confirm が the <s:1> activation が of the <s:1> たアポト シス シス シス. The に and ポリア ノ ノ acids を produce する nematodes を to form た た. Trevor に nematodes の touch neuron specific に ポ リ ア ミ ノ acid (に, ポ リ ア ラ ニ ン) を 発 now さ せ, cells die を こ す と contact stimulus に free 応 に な る と い う action be 験 か ら, born in vivo で の cell death を direct action に reflect さ せ て ア ッ セ イ し た. This study で は, individual cells と レ ベ ル で の ポ リ ア ミ ノ acid の unseen fruit を determine で き を る department establish す る こ と が で き た.

项目成果

A novel β-secretase inhibitor KMI-429 reduces amyloid β peptide (Aβ) production in amyloid precursor protein (APP) transgenic and wild-type mice.

一种新型 β-分泌酶抑制剂 KMI-429 可减少淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 转基因和野生型小鼠中淀粉样蛋白 β 肽 (Aβ) 的产生。

• 发表时间: 2006
• 期刊: J.Neurochem. 96
• 作者: Asai;M.;Hattori;C.;Iwata;N.;Saido;S.C.;Sasagawa;N.;Szabo;B.;Hashimoto;Y.;Maruyama;K.;Tanuma;S.;Kiso;Y.;Ishiura;S.
• 通讯作者: S.

DAPT-induced intracellularaccumulations of longer amyloid □-protein : Further implications for the mechanism of intramembrane cleavage by □-secretase.

DAPT 诱导的较长淀粉样 □-蛋白的细胞内积累：对 □-分泌酶膜内裂解机制的进一步影响。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Biochemistry 45
• 作者: Yagishita;S.;Kawashima-Morishima;M.;Tanimura;Y.;Ishiura;S.;Ihara;Y.
• 通讯作者: Y.

Characterization of a novel D2-like dopamine receptor with a truncated splice variant and a D1-like dopamine receptor unique to invertebrates from Caenorhabditis elegans

• DOI: 10.1111/j.1471-4159.2005.03268.x
• 发表时间: 2005-08-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
• 影响因子: 4.7
• 作者: Sugiura, M;Fuke, S;Ishiura, S
• 通讯作者: Ishiura, S

A simple, one step cloning method to obtain long artificial triplet repeats.

一种获得长人工三联体重复序列的简单一步克隆方法。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Anal.Biochem. 357
• 作者: Sasagawa;N.;Ishiura;S.
• 通讯作者: S.

The Hesr1 knockout mice exhibit behavioral alterations through the dopaminergic nervous system.

Hesr1 基因敲除小鼠通过多巴胺能神经系统表现出行为改变。

• 发表时间: 2006
• 期刊: J.Neurosci.Res. 84
• 作者: Fuke;S.;Minami;N.;Kokubo;H.;Yoshikawa;A.;Yasumatsu;H.;Sasagawa;N.;Saga;Y.;Tsukahara;T.;Ishiura;S.
• 通讯作者: S.