アルツハイマー病発症に関わる新規プロテアーゼの検索

寻找与阿尔茨海默病发病有关的新蛋白酶

• 批准号: 10163211
• 负责人: 石浦 章一
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10163211/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイド; プロテアーゼ; タンパク分解; ADAM; MDC9; セクレターゼ

本年度、APPのC末端10アミノ酸欠失変異体Iと小胞体ソーティング付加変異体IIを用いて、APPの細胞内代謝を検討し、これに関与するタンパク質分解系を検討した。まずCOS細胞に発現させたIでは、細胞外への分泌が促進しており、C末端のアミノ酸の中に細胞内移行を決定させる因子が存在することを示唆するデータを得た。一方、アデノウイルスE19タンパク質の持つ小胞体取り込みシグナルを人工的に付加した変異体では、APPはいったん膜上にソーティングされた後再び細胞内に取り込まれ、分泌量が減ることが明らかになった。同時に、正常なAPP代謝過程と考えられるα型切断は、分泌過程の後期に行われることもわかった。次に、APPのプロセシングに関わるプロテアーゼを明らかにするため、cDNAの導入をアッセイ法としてセクレターゼを探索した。その結果、α型切断はADAMファミリー型メタロプロテアーゼ、β型切断はThimet oligopeptidaseによって行われることが判明した。特に前者はMDC9と考えられており、ADAMファミリーの酵素が細胞内でのプロセシングに関与しているのは興味ある知見であった。この両方は世界で初めての発見であり、β型切断の阻害はアミロイドβタンパク質の減少を介してアルツハイマー病を治す可能性もあり今後、アルツハイマー病の治療薬開発の方向性を示したという点に関して有望な結果と考えられた。

This year, the C-terminal 10 of APP was found to be deficient in acid and protein, and the intracellular metabolism of APP was studied. The expression of COS in cells is promoted by extracellular secretion, and the presence of factors that determine the intracellular migration of COS in C-terminal cells is demonstrated. In addition, the amount of APP secreted by the cell is reduced. At the same time, normal APP metabolism process and α-type cut off, secretion process and late line In addition, the introduction of cDNA into the genome of the virus is also necessary. Alpha-type cutoff Thimet oligopeptide In particular, the former MDC9 test results, ADAM test results and enzyme test results in the intracellular test results and test results. This is the first time in the world that we have seen this, and the beta cut is the first time that we have seen this.

项目成果

Kouchi,Z.et al.: "Proteasome inhibitors induce the association of Alzheimer's amyloid precursor protein with HSC 73" Biochem.Biophys.Res.Commun. 254. 804-810 (1999)

Kouchi,Z. 等人：“蛋白酶体抑制剂诱导阿尔茨海默病淀粉样前体蛋白与 HSC 73 的关联”Biochem.Biophys.Res.Commun。

Fujita,E.et al.: "Wortmannin enhances activation of CPP32(caspase-3)induced by TNF or anti-FAS" Cell Death & Differentiation. 5. 289-297 (1998)

Fujita,E.et al.：“渥曼青霉素增强由 TNF 或抗 FAS 诱导的 CPP32（caspase-3）激活”细胞死亡

Saito,N.et al.: "Myotonin protein kinase affects the chloride permeability of C2C12 myogenic cells" Biomed.Res.19. 191-198 (1998)

Saito,N.et al.：“肌强直蛋白激酶影响 C2C12 生肌细胞的氯离子渗透性”Biomed.Res.19。

石浦章一: "タンパク質の反乱" 講談社ブルーバックス, 196 (1998)

石浦庄一：《蛋白质叛乱》讲谈社 Bluebacks，196 (1998)

Kouchi,Z.et al.: "The deletion of the C-terminal tail and addition of an ER targeting signal to Alzheimer′s disease amyloid precursor protein" Eur.J.Biochem.258. 291-300 (1998)

Kouchi, Z. 等人：“阿尔茨海默病淀粉样前体蛋白 C 末端尾部的缺失和 ER 靶向信号的添加”Eur.J.Biochem.258 (1998)。