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膵β細胞脂肪毒性解除による新規2型糖尿病治療法の開発

通过消除胰腺β细胞脂毒性开发新型2型糖尿病治疗方法

基本信息

批准号：
17659278
负责人：
石橋俊
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

膵β細胞を用いた研究では従来ラットを用いて単離膵β細胞の細胞質内カルシウム([Ca^<2+>]i)上昇や単離膵島インスリン分泌を確認してきている。アデノウイルス感染による遺伝子過剰発現・siRNAによる発現抑制のためにはマウスによる実験系の確立が必要であり、そのための至適な実験条件の設定を行った。脂肪毒性をin vitroで膵島β細胞に惹起する目的でオレイン添加培養でのインスリン分泌刺激試験、脂肪分解によるジアシルグリセロールの生成がPKC活性化による膵β細胞[Ca^<2+>]を上昇させインスリン分泌を刺激する可能性があるためPKC阻害薬存在したでの膵β細胞[Ca^<2+>]iの変化の確認や、過去の報告(JPharmacol & Exp Therap315:1396-1402,2005)でGLP-1がHSLを活性化することでインスリン分泌に変化を認めていることより、GLP-1によるグルコース刺激性インスリン分泌の促進においてHSLが関与する経路の同定、さらにreal-timePCRで低発現ながら膵島での存在を認めた。HSL.TGCH1、TGH2の3者間では、TGH2の発現が最大で、HGH1の発現が最少だった。βactinを標準としたmRNA相対発現HSL:WAT(n=3)25.5±1.8、islet(n=3)0.17±0.067、TGH1:WAT(n=3)0.76±0.090、islet(n=3)0.011±0.001、TGH2:WAT(n=3)0.69±0.10、islet(n=2)0.27±0.09、Liver(n=3)6.1±1.6現在、HSL、TGH1、2の過剰発現・抑制による膵β細胞[Ca^<2+>]i・膵島インスリン分泌への効果の確認を進みている。今後は上記の実験の継続と、疾患動物(糖尿病モデル動物)や、高脂肪食負荷下での各脂肪分解酵素(特に膵島に認められた酵素)の発現の変化を確認し、それらの病態と高グルコース負荷時の単離膵β細胞[Ca^2+]i上昇に対する影響及び、単離膵島からのインスリン分泌への効果、さらにその機序を解明することを予定している。各種病態での評価から膵島脂肪毒性の解除によるインスリン分泌の正常化を通した2型糖尿病治療開発の基盤の形成に繋がることが期待される。

Beta cells are used in research to determine the intracellular concentration of [Ca^<2+>]i in isolated beta cells and their secretion. The establishment of a system for the detection and suppression of siRNA is necessary for the detection and suppression of siRNA. The purpose of lipotoxicity in vitro is to stimulate the secretion of β-cells in vitro, to stimulate the production of β-cells [Ca^<2+>] in vitro, to stimulate the secretion of β-cells [Ca ^<2 +>] in vitro, and to confirm the existence of PKC inhibitors.(J Pharmacol & Exp Therap315:1396- 1402, 2005) GLP-1 activation and secretion of HSL are recognized as stimulatory factors, GLP-1 stimulation and secretion are promoted, and HSL regulation and real-time PCR detection are identified. HSL.TGCH1, TGH2 and HGH1 are the three most frequently occurring genes, TGH2 and HGH1 are the least frequently occurring genes. HSL:WAT(n=3)25.5±1.8, islets (n =3)0.17±0.067, TGH1:WAT (n = 3)0.76±0.090, islets (n=3)0.011±0.001, TGH2:WAT(n =3)0.69±0.10, islets (n=2)0.27±0.09, Liver(n=3)6.1±1.6, HSL, TGH1, TGH2 over-expression, inhibition of β-cell [Ca^<2+>]i. In the future, we will confirm the changes of lipolytic enzymes under high fat load in animals with diabetes mellitus, and determine the effects of elevated [Ca2 +]i in isolated beta cells under high fat load in animals with diabetes mellitus. A review of various pathologies, including the release of lipotoxicity, the normalization of secretion, and the development of a treatment base for type 2 diabetes.