アポトーシスの誘導と死細胞除去におけるオキシステロールの役割

氧甾醇在诱导细胞凋亡和去除死细胞中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10877176
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.28万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Exploratory Research
  • 财政年份:
    1998
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1998 至 1999
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

オキシステロールによる細胞死は、レトロウイルスベクターによりBcl-2を波状発現させた細胞においてミトコンドリアの膜電位の維持と平行して抑制され、CPP32/caspase-3様蛋白分解酵素の特異的阻害剤によっても抑制された。さらにオキシステロールによる細胞死においてCPP32/caspase-3が不活性型から活性型への変換され、それに伴いCPP32/caspase-3の酵素活性が上昇し、一方、Bcl-2の蛋白量は減少することを確認した。これらのことから、アポトーシスを制御する蛋白群であるBcl-2/ced-9系およびcaspase/ced-3系がオキシステロールによる細胞死の調節に関与していると考えられた。オキシステロールは、(1)LDL受容体発現を抑制し、コレステロールの取り込みを抑え、(2)HMG-CoA還元酵素を阻害してメバロン酸(コレステロール合成の中間産物)の合成を抑えることでコレステロール合成とG蛋白活性化を抑える、ことが知られている。そこで、こっっらの作用と細胞死の関係を調べた。特異的HMG-CoA還元酵素阻害剤によるapoptoticな細胞死はHMG-CoA還元酵素の生成物であるメバロン酸の補充によりほぼ完全に抑制されたが、同量のメバロン酸補充によってもオキシステロールによる細胞死は部分的にしか抑制されなかった。これらのことからオキシステロールによる細胞死においては、(1)コレステロール自体の欠乏と(2)コレステロール合成の中間代謝産物であるメバロン酸の欠乏の、両者が関与することが示唆された。これらの機構とアポトーシス制御機構であるBcl-2/ced-9系およびcaspase/ced-3系との関係についてはさらなる検討が必要である。
Cell death in the ostricht area and the maintenance and parallel inhibition of membrane potential in cells where Bcl-2 is expressed in the ostricht area are effectively inhibited by specific inhibitors of proteolytic enzymes such as CPP32/caspase-3. It was confirmed that the activity of CPP32/caspase-3 was increased and the protein content of Bcl-2 was decreased in the cell death process. Caspase-2/ced-3 is the most important part of cell death regulation. (1) Inhibition of LDL receptor production, inhibition of LDL receptor selection,(2) inhibition of HMG-CoA reductase synthesis, inhibition of LDL receptor synthesis, inhibition of G protein activation. The relationship between cell death and cell death is regulated. The apoptotic cell death caused by the specific HMG-CoA reducing enzyme inhibitor was completely inhibited by the supplementation of meloninic acid, the product of the HMG-CoA reducing enzyme, and the apoptotic cell death caused by the same amount of meloninic acid supplementation was partially inhibited. In this case,(1) the deficiency of the enzyme itself,(2) the deficiency of the intermediate metabolite of the enzyme synthesis,(3) the deficiency of the enzyme acid, and (4) the deficiency of the enzyme itself. The relationship between Bcl-2/ced-9 and caspase/ced-3 is necessary for the analysis of the mechanism and control mechanism.

项目成果

期刊论文数量(12)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Shimano H, Ishibashi S, et al.: "Sterol regulatory element-binding protein-1 as a key transcription factor for nutritional induction of lipogenic enzyme genes"J. Biol. Chem.. 274. 35832-35839 (1999)
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  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
K Harada S Ishibashi,et al: "Bcl-2 protein inhibits oxysterol-induced apoptosis through suppressing CPP32-mediated pathway" FEBS lett. 411. 63-66 (1997)
K Harada S Ishibashi 等人:“Bcl-2 蛋白通过抑制 CPP32 介导的途径来抑制氧甾醇诱导的细胞凋亡”FEBS lett。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
K Harada.S Ishibashi.et al: "Apoptotic cell death in atherosclerotic plasques of hyperlipidemic knockout mice" Atherosclerosis. 135. 235-239 (1997)
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  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
J Osuga S Ishibashi.et al.: "Cholesterol-lowering in low density Iipoprotein receptor knockout mice overexpressing apolipoprotein E." J Clin Invest. 102. 386-394 (1998)
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  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
H Abe,N Yamada et al: "Hypertension,hypertriglyceridemia,and impaired endothelium-dependent vascular relazation in mice lacking insulin receptor substrate-1." J Clin Invest. 101. 1784-1788 (1998)
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知道了