Elucidation of the mechanisms of alleviation of insulin resistance and hepatic steatosis by modulating cholesterol metabolism in myeloid cells

阐明通过调节骨髓细胞胆固醇代谢减轻胰岛素抵抗和肝脂肪变性的机制

• 批准号: 19H03712
• 负责人: 石橋 俊
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H03712/
• 关键词: コレステロール; マクロファージ; 肥満; インスリン抵抗生; 脂肪肝; インスリン抵抗性; 炎症

骨髄細胞(単球・マクロファージと好中球)特異的にHMG-CoA還元酵 素(HMGCR)を除去したマウス(M-HmgcrKO)ではインスリン抵抗性および脂肪肝の改善が確認された。１）8週齢雄マウスを60%kcalラード含有高脂肪食(HFD)または12%kcal脂肪含有普通食(NCD)で24週間飼育した。肝臓のTG含量はM-HmgcrKOはfloxedHmgcrの役50%に抑制された。精巣上体脂肪組織(eWAT)とは異なり、肝臓におけるF4/80陽性細胞数は両群間に有意差はなかった。RT-qPCRで遺伝子発現量を比較した。NCDに比較してHFDではCd206の発現が有意に低下した。一方、F4/80, Cd68, Cd11c, Tnfa, Il-1b, Il-6, Mcp-1の発現はHFDとNCD間で有意差はなかった。それぞれの食餌で、全ての遺伝子発現はM-HmgcrKOとfloxedHmgcrの間に有意差は認められなかった。２）Boyden chamberを用いてMCP-1に対する遊走脳能を比較した。M-HmgcrKO由来のチオグリコール酸誘導腹腔マクロファージ(TGEMs)の遊走能はfloxedHmgcr由来のTGEMsに比較して有意に低下していた。この低下はsqualeneやFPPの添加では回復しないが、メバロン酸と GGPP添加で完全に回復した。３）eWATにおけるF4/80とKi67との共陽性細胞数とF4/8とTUNEL共陽性細胞数はM-HmgcrKOとfloxedHmgcrとの間に有意差は認められなかった。以上の結果から、HMGCRの欠損はGGPP欠乏の結果、単球・マクロファージの遊走能が低下し、その結果eWATのマクロファージ数が減少し、インスリン抵抗性が改善すると考えられた。この効果は肝臓では確認されなかった。

Bone marrow cell-specific HMG-CoA reductase (HMGCR) was removed and the resistance to fatty liver disease was confirmed. 1) 8 weeks old male with 60%kcal diet containing high fat diet (HFD) and 12%kcal fat diet containing normal diet (NCD). TG content in liver was inhibited by 50% of M-Hmgcr KO floxedHmgcr. The number of F4/80 positive cells in sperm and subcutaneous fat (eWAT) was significantly different between groups. RT-qPCR is the most effective method to detect the gene expression. NCD is lower than HFD and Cd206 is lower. One side, F4/80, Cd68, Cd11c, Tnfa, Il-1b, Il-6, Mcp-1 and the emergence of HFD and NCD are intentionally different. All the food in the world is produced by M-Hmgcr KO and floxedHmgcr. 2) Boyden chamber is used in MCP-1. M-Hmgcr is the origin of the acid induced abdominal cavity (TGEMs) and the migration energy floxed. The addition of squalene and FPP is completely restored. 3) eWAT F4/80 Ki67 As a result, HMGCR's loss is lower than GGPP's, and its mobility is lower than GGPP's. As a result, the number of GGPP's is lower, and its resistance is improved. This is the first time I've ever seen one.

项目成果

Myeloid HMG-CoA Reductase Determines Adipose Tissue Inflammation, Insulin Resistance, and Hepatic Steatosis in Diet-Induced Obese Mice

骨髓 HMG-CoA 还原酶确定饮食诱导的肥胖小鼠的脂肪组织炎症、胰岛素抵抗和肝脂肪变性

• DOI: 10.2337/db19-0076
• 发表时间: 2019
• 期刊: Diabetes
• 影响因子: 7.7
• 作者: Takei Akihito;Nagashima Shuichi;Takei Shoko;Yamamuro Daisuke;Murakami Akiko;Wakabayashi Tetsuji;Isoda Masayo;Yamazaki Hisataka;Ebihara Chihiro;Takahashi Manabu;Ebihara Ken;Ishibashi Shun
• 通讯作者: Ishibashi Shun

マクロファージの脂質代謝に魅せられて.

对巨噬细胞脂质代谢着迷。

• 发表时间: 2021
• 作者: 永島 秀一;武井 祥子;武井 暁一;原 一雄;石橋 俊:;石橋 俊:
• 通讯作者: 石橋 俊:

膵 β 細胞の HMG-CoA 還元酵素欠損は膵 β 細胞の減少とインスリン分泌能の低下による 糖尿病を誘発する

胰腺β细胞中HMG-CoA还原酶缺乏，由于胰腺β细胞减少，胰岛素分泌能力下降，从而诱发糖尿病。

• 发表时间: 2021
• 作者: Nagata Katsuyuki;Kakizaki Yuusuke;Yanagida Keisuke;Arai Tetsuya;Nakano Kenta;Hamano Fumie;Goto Motohito;Okamura Tadashi;Shimizu Takao;Shindou Hideo;松田達磨，堀口 健太郎，高 躍，岩立 康男;永島秀一
• 通讯作者: 永島秀一

Peripheral circadian rhythms in the liver and white adipose tissue of mice are attenuated by constant light and restored by time-restricted feeding

• DOI: 10.1371/journal.pone.0234439
• 发表时间: 2020-06-12
• 期刊: PLOS ONE
• 影响因子: 3.7
• 作者: Yamamuro, Daisuke;Takahashi, Manabu;Ishibashi, Shun
• 通讯作者: Ishibashi, Shun