ヒストン脱アセチル化阻害による関節リウマチの炎症および骨・軟骨破壊の抑制法の開発
开发一种通过抑制组蛋白脱乙酰化来抑制类风湿性关节炎炎症和骨/软骨破坏的方法
基本信息
- 批准号:17659470
- 负责人:
- 金额:$ 1.09万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Exploratory Research
- 财政年份:2005
- 资助国家:日本
- 起止时间:2005 至 2006
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
【研究成果1】血管新生抑制は、関節リウマチ(以下RA)治療のターゲットである。我々は血管新生促進作用があると言われるヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)1に注目し、低酸素下にRA滑膜線描芽細胞を培養し、HDAC阻害剤であるFK228を加え、それに対するHIF-1αとVEGFの発現の効果を調べた。【方法】1)HDAC1のRA滑膜組織における免疫染色,2)RASFにおいて低酸素、あるいは炎症性サイトカインによって誘導されるHIF-1αとVEGFの発現、およびそれらに与えるHDAC阻害剤FK228の効果の検討、3)コラーゲン関節炎モデル(CAIA)マウス発症6日目におけるFK228(2.5mg/kg)全身投与後のVEGFの発現量の検討を行った。【結果】HADC1はRA滑膜組戦中で表層細胞、血管内皮細胞、浸潤リンパ球に発現していた。また、FK228は、低酸素によって誘導されるHDAC1発現を抑制した。RASFにおいてFK228はHIF-1αとVEGFの発現をmRNAおよび蛋白レベルで有意に抑制した。CAIAマウスにおいてFK228投与により有意に滑膜組織中VEGF発現量が低下した。【結論】RA滑膜においてHDAC阻害剤は、低酸素によって誘導されるHIF-1αとVEGFの発現を阻害し、血管新生を抑制する。【研究成果2】HDAC阻害剤であるTrichostatin A(TSA)の滑膜炎および軟骨破壊に対する効果を検討した。【方法】6週齢DBA/1マウスを用いて,抗II型コラーゲン抗体カクテルおよびリポ多糖投与による関節炎モデルマウスを作成した。関節炎発症後,4-14日目に0.5,1.0,2.0mg/kgのTSAを連日皮下注射し,臨床的関節炎スコア,体重変化を評価した。また,14日目に採取した後肢においてSanchoらの組織学的関節炎スコア,およびKamekuraらの軟骨損傷スコアによる評価を行った。【結果】臨床的関節炎スコア,組織学的関節炎・軟骨損傷スコアいずれにおいてもコントロール群に比しTSA群で有意に抑制されていた。また、MMP-3、-13の発現はTSA群でいずれも抑制され、TIMP-1発現は亢進していた。【考察】TSAは最も研究されているHDAC阻害剤の一つであるが,関節炎に対する全身投与の効果を検討した報告は無い。本研究結果から用量依存性にTSAが滑膜炎および軟骨破壊を抑制することが判明した。
【 Research Achievement 1】 Angiogenesis inhibition, joint リウ チ(hereinafter RA) treatment タ タ ゲットである. I 々 は angiogenesis promoting effect が あ る と said わ れ る ヒ ス ト ン ア off セ チ ル phenoloxidase (HDAC) 1 に attention し, に RA synovial line-drawing bud cells under low acid element を し, HDAC resistance against tonic で あ る FK228 を え, そ れ に す seaborne る HIF - 1 alpha と VEGF の 発 is の unseen fruit を adjustable べ た. 【 method 】 1) HDAC1 の RA synovial tissue に お け る immune dyeing, 2) RASF に お い て low acid element, あ る い は inflammatory サ イ ト カ イ ン に よ っ て induced さ れ る HIF - 1 alpha と VEGF の 発 now, お よ び そ れ ら に and え る HDAC resistance against tonic FK228 の unseen fruit の beg, 3) コ 検 ラ ー ゲ ン masato section inflammation モ デ ル (CAIA) マ ウ ス 発 disease 6 mesh に お け る FK228 (2.5 mg/kg) after the whole body cast and の VEGF の 発 amount is の 検 line for を っ た. 【 Result 】 In the synovial group of HADC1 リ RA, で surface cells, vascular endothelial cells, infiltrating リ パ spheres に, and the appearance of た て た た た. Youdaoplaceholder0, FK228, and low acid によって induce されるHDAC1 occurrence を inhibition た た. RASF に お い て FK228 は HIF - 1 alpha と VEGF の 発 now を mRNA お よ び protein レ ベ ル で intentionally に inhibit し た. CAIA て ウスにお て て when FK228 was administered to によ た, it was found that the VEGF occurrence in に synovial tissue was が low and <s:1> た. 【 conclusion 】 RA synovial に お い て HDAC inhibitor against tonic は, low acid element に よ っ て induced さ れ る HIF - 1 alpha と VEGF の 発 now を resistance against し, angiogenesis を inhibit す る. 【 Research Result 2】 The HDAC inhibitor であるTrichostatin A(TSA) has a する effect on および synovitis and cartilage rupture 壊に, and a を検 effect on た. 【 method 】 6 weeks 齢 DBA / 1 マ ウ ス を with い て, resistance type II コ ラ ー ゲ ン antibody カ ク テ ル お よ び リ ポ polysaccharide cast with に よ る masato section inflammation モ デ ル マ ウ ス を made し た. Masato section phlogistic 発 disease, mesh に 4 to 14, 0.5, 1.0, 2.0 mg/kg の TSA を days subcutaneously し, clinical section masato inflammation ス コ ア, weight - the を review 価 し た. ま た, 14 eyes に take し た hind legs に お い て Sancho ら の histological section masato inflammation ス コ ア, お よ び Kamekura ら の cartilage damage ス コ ア に よ る review 価 を line っ た. 【 results 】 the clinical section masato inflammation ス コ ア, histological section masato phlogistic, cartilage damage ス コ ア い ず れ に お い て も コ ン ト ロ ー に ル group than し TSA group of で intentionally に inhibit さ れ て い た. Youdaoplaceholder0, MMP-3, -13 gongs exhibit た TSA group で ずれ ずれ され inhibition され, TIMP-1 exhibits <s:1> hyperactivity て て た た. [investigation] the TSA は も most research さ れ て い る HDAC inhibitor against a tonic の つ で あ る が, masato section inflammation に す seaborne る body shots and の unseen fruit を beg し 検 は no い た report. The results of this study, ら ら dosage dependence にTSAが synovitis および cartilage rupture 壊を inhibition する とが とが, determine た.
项目成果
期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤による関節炎の制御と関節破壊抑制
组蛋白脱乙酰酶抑制剂控制关节炎和抑制关节破坏
- DOI:
- 发表时间:2005
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Nasu Y;Nishida K;et al.;西田圭一郎
- 通讯作者:西田圭一郎
Trichostatin Aによるマウス抗コラーゲン抗体誘導関節炎の軟骨破壊抑制効果
曲古抑菌素A抑制小鼠抗胶原抗体诱导的关节炎软骨破坏的作用
- DOI:
- 发表时间:2006
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:那須義久;西田圭一郎;他
- 通讯作者:他
Suppression of the joint inflammation and cartilage destruction of collagen antibody-induced arthritis in mice by histone deacechylase inhibitor.
组蛋白脱乙酰酶抑制剂抑制胶原抗体诱导的小鼠关节炎的关节炎症和软骨破坏。
- DOI:
- 发表时间:2006
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Nasu Y;Nishida K;et al.
- 通讯作者:et al.
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