肺高血圧症の分子機構における免疫系細胞活性化分子の役割の解明

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これまで我々は、OX40Lが抗原提示細胞や血管内皮に発現しており、T細胞と抗原提示細胞のOX40/OX40L系を介する相互作用がT細胞活性化に必須であることを明らかにしてきた。さらに本研究にあたって、低酸素状態(O_210%)で飼育したマウスの肺血管内皮ではOX40Lの発現が亢進し、その周囲にCD4陽性T細胞が集族することを確認しているが、その病理学的意義は不明である。こうした未解決の点を踏まえ、本研究では血管病変進行におけるOX40/OX40L系の意義、特に肺高血圧症の重要な病理学的変化である肺動脈リモデリングとの関連を明らかにする目的で、OX40/OX40L系の肺高血圧症進行における意義に関する検討を行うため、平成19年度に、以下の実験を行った。<骨髄置換モデルにおける肺高血圧の評価>前年度に、OX40L遺伝子欠損マウスにおいて肺高血圧症が軽減されることを示したため、その機序を解析するべく、骨髄細胞をGFP-野生型マウス/GFP-OX40L遺伝子欠損マウス、体細胞側を野生型マウス/OX40L遺伝子欠損マウスと振り分けた4種類の骨髄置換キメラマウスを作成し、低酸素性肺高血圧モデルを作成した。結果、骨髄、体細胞のどちらかがOX40L遺伝子欠損マウスのキメラマウスは、骨髄、体細胞ともに野生型のキメラマウスに比し、肺高血圧の程度が軽く、肺組織における骨髄由来の細胞が少ない傾向であった。この傾向は骨髄、体細胞ともにOX40L遺伝子欠損マウスのキメラマウスにおいて更に顕著となった。この結果から、骨髄細胞ならびに肺血管局所のOX40L双方が肺組織への骨髄細胞の動員、低酸素性肺高血圧モデルの進展に関与していることが示唆された。