新しいＲｈｏ－ｋｉｎａｓｅ阻害薬による肺高血圧治療効果の検討

使用新型 Rho 激酶抑制剂检查肺动脉高压的治疗效果

• 批准号: 14F04902
• 负责人: 下川 宏明
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14F04902/
• 关键词: 循環器・高血圧; 肺高血圧症

Al-mamun先生と共同して実施している研究は、新規Rho-kinase選択的阻害剤の作用機序、特に、我々が世界に先駆けて発見・同定した内皮機能における役割や血管平滑筋での作用機序の解明である。特にAl-mamun先生は、薬理学的な詳細な検討技術に優れており、薬剤間の作用機序の差異を検討することと、細胞増殖のシグナル機構として重要なERK1/2に関して、遺伝子改変マウスを用いた肺高血圧症の解明を進めている。さらに、血管内皮特異的遺伝子欠損マウスを作製する準備も進めており、新たな知見が得られることが期待される。　Al-mamun先生との共同研究の意義としては、これらの一連の研究により、心血管系の恒常性の破綻におけるRho-kinaseの重要性が明らかになるとともに、糖尿病をはじめとした代謝性疾患における内皮機能不全の分子機構の解明や新たな治療法の開発に結びつくことが期待される。これまで肺高血圧の病態には血管平滑筋増殖にばかり注目が集まっていたが、我々や他の研究グループにより、血管内皮機能の重要性が普遍的に認められることが明らかになってきた。Al-mamun先生との共同研究で、そうしたこれまで全く知られていなかったRho-kinaseによる内皮機能の調節機構が明らかになりつつある。具体的には、以下の検討を行ってきた。(A) 遺伝子改変マウス（ROCK1, ROCK2欠損マウス）を用いた動物モデルを用いた、各アイソタイプの役割に関する詳細なメカニズムの解明。 (B) ヒト肺動脈構築細胞におけるRho-kinase発現とそのシグナル伝達機構（１）ヒト肺動脈血管平滑筋細胞を用いた酸化ストレス増幅系の解明（細胞実験）（２）ヒト肺動脈血管内皮細胞への炎症シグナル伝達機構の解明（細胞実験）

Al - Mr Mamun と common し て be applied し て い は る research, new rules Rho kinase sentaku role in resistance against tonic の machine sequence, に, I 々 が world に 駆 first け て 発 see, be し た endothelial function に お け る service cut や vascular smooth muscle で の function machine sequence の interpret で あ る. に Al - Mr Mamun は, 薬 neo-confucianism な detailed な 検 for technical に optimal れ て お り, 薬 tonic を の の function machine sequence differences between beg す 検 る こ と と, cell rights colonization の シ グ ナ ル institutions と し て important な ERK1/2 に masato し て, but 伝 change - マ ウ ス を with い た lung disease of high blood 圧 の interpret を into め て い る. さ ら に, endothelial specific heritage 伝 son owe loss マ ウ ス を cropping す る prepare も into め て お り, new た な knowledge が have ら れ る こ と が expect さ れ る. Al - Mr Mamun と の の joint research significance と し て は, こ れ ら の for の research に よ り, cardiovascular system の constancy の flaw に お け る Rho kinase - の importance が Ming ら か に な る と と も に, diabetes を は じ め と し た metabolic disorders に お け る endothelial insufficiency の molecular institutions の interpret や new た の な therapy The に conclusion び く く とが とが expect される. こ れ ま で high lung blood 圧 の pathological に は vascular smooth muscle rights colonization に ば か り attention が set ま っ て い た が, I 々 や he の research グ ル ー プ に よ り importance, vascular endothelial function の が common に recognize め ら れ る こ と が Ming ら か に な っ て き た. Al - Mr Mamun と で の studies together, そ う し た こ れ ま で く all know ら れ て い な か っ た Rho kinase - に よ る endothelial function の regulator が Ming ら か に な り つ つ あ る. The specific に に, the following is the 検 for the を line って た た た. (A) heritage 伝 child change - マ ウ ス (that ROCK2 owe ROCK1 マ ウ ス) を with い た animal モ デ ル を with い た, various ア イ ソ タ イ プ の service cut に masato す る detailed な メ カ ニ ズ ム の interpret. (B) ヒ ト pulmonary artery to construct cell に お け る Rho kinase - 発 now と そ の シ グ ナ ル 伝 of institution (1) ヒ ト を pulmonary vascular smooth muscle cells with い た acidification ス ト レ ス raised picture is の interpret (cells be 験) (2) ヒ ト pulmonary artery endothelial cells へ の inflammation シ グ ナ ル 伝 of institutions の interpret (cells be 験)

项目成果

Novel therapeutic targets of pulmonary hypertension.

肺动脉高压的新治疗靶点。

• DOI: 10.1161/atvbaha.116.308263
• 发表时间: 2016
• 期刊: Arterioscler Thromb Vasc Biol.
• 作者: Yaoita N;Satoh K;Shimokawa H.
• 通讯作者: Shimokawa H.

Identification of Emetine as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Hypertension in Rats -High-throughput Screening of 5,562 Compounds-

鉴定依米丁作为大鼠肺动脉高压的新型治疗剂 -5,562 种化合物的高通量筛选 -

• 发表时间: 2018
• 作者: Abdul Hai Siddique M;Satoh K;Kurosawa R;Elias-Al-Mamun M;Kikuchi N;Omura J;Satoh T;Nogi M;Sunamura S;Shimokawa H.
• 通讯作者: Shimokawa H.

Identification of Celastramycin as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension High-Throughput Screening of 5562 Compounds

• DOI: 10.1161/circresaha.119.315229
• 发表时间: 2019-07-19
• 期刊: CIRCULATION RESEARCH
• 影响因子: 20.1
• 作者: Kurosawa, Ryo;Satoh, Kimio;Shimokawa, Hiroaki
• 通讯作者: Shimokawa, Hiroaki

ADAMTS8 Promotes the Development of Pulmonary Arterial Hypertension and Right Ventricular Failure A Possible Novel Therapeutic Target

• DOI: 10.1161/circresaha.119.315398
• 发表时间: 2019-10-25
• 期刊: CIRCULATION RESEARCH
• 影响因子: 20.1
• 作者: Omura, Junichi;Satoh, Kimio;Shimokawa, Hiroaki
• 通讯作者: Shimokawa, Hiroaki

Different roles of myocardial ROCK1 and ROCK2 in response to chronic pressure-overload in mice.

心肌 ROCK1 和 ROCK2 在小鼠慢性压力超负荷反应中的不同作用。

• 发表时间: 2018
• 作者: Sunamura S;Satoh K;Shimizu T;Suzuki K;Ikeda S;Kudo S;Omura J;Kikuchi N;Satoh T;Kurosawa R;Nogi M;Ohtsuki T;Shimokawa H.
• 通讯作者: Shimokawa H.