心血管病の成因におけるRho-kinase経路の意義の解明

阐明Rho激酶通路在心血管疾病发病机制中的意义

• 批准号: 06F06249
• 负责人: 下川 宏明
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06F06249/
• 关键词: 心血管病; HMG-CoA reductase阻害薬(スタチン); Angiotensin II; Rho-kinase; RhoA; Racl; fasudil; HMG-CoA reductase阻害剤(スタチン); Rac1

昨年度、我々はラットにAngiotensin IIを持続投与することにより作製した動物モデルの心臓において、臨床用量のスタチン(アトルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン)はRho/Rho-kinase経路は阻害せず、Rac1経路を抑制することを見出した。そこで、本年度ではこのスタチンのRac1選択的な抑制作用がヒトにおいても認められるか検討した。健康成人ボランティアにスタチン(アトルバスタチン、プラバスタチン各20mg/day,1日1回)を1週間内服してもらい、投薬前後でそれぞれ末梢静脈より採血し、好中球を単離した。投薬前後で好中球におけるRho、Rho-kinase、Rac1活性を分子生物学的手法を用いて比較した結果、スタチンはRho/Rho-kinase経路は抑制せず、Rac1を有意に抑制していることを見出した。これらの結果は、我々が動物モデルにおいて明らかにしたスタチンのRac1選択的な抑制作用がヒトにおいても同様に働いていることを示すものであり、スタチンが持つ多面的作用の作用機序として、Rho/Rho-kinase経路の阻害ではなく、Rac1阻害が主な作用機序である可能性を示唆している。本研究の成果から、近年心血管病に対して有効である可能性が示唆されているRho-kinase阻害薬とスタチンの作用機序が異なっており、両者の併用という新たな心血管病の内科的治療法の可能性が見出された。われわれは上記の研究成果を日本心脈管作動物質学会、および日本循環器学会総会・学術集会にて発表した。また、これまでの成果をまとめ、学術論文として投稿中である。

Last year, I 々 ラットに ラットにAngiotensin II を 続 cast and す る こ と に よ り cropping し た animal モ デ ル の heart viscera に お い て, clinical dosage の ス タ チ ン (ア ト ル バ ス タ チ ン, ピ タ バ ス タ チ ン, プ ラ バ ス タ チ ン) は Rho/Rho - kinase は 経 road resistance against せ ず, Rac1 経 road を inhibit す る こ と を shows し た. そ こ で, this year's で は こ の ス タ チ ン の Rac1 sentaku な inhibition of が ヒ ト に お い て も recognize め ら れ る か beg し 検 た. Healthy adults ボ ラ ン テ ィ ア に ス タ チ ン (ア ト ル バ ス タ チ ン, プ ラ バ ス タ チ ン 20 mg/day, 1, 1) back を 1 week between internal and し て も ら い, cast 薬 で そ れ ぞ れ peripheral venous よ り blood し, good in ball を 単 from し た. Cast 薬 で good before and after the ball に お け る Rho, Rho kinase, Rac1 activity を molecular biology technique を い て compare し た results, ス タ チ ン は Rho/Rho kinase 経 road は inhibit せ ず, Rac1 を intentionally に inhibit し て い る こ と を shows し た. こ れ ら の results は, I 々 が animal モ デ ル に お い て Ming ら か に し た ス タ チ ン の Rac1 sentaku な inhibition of が ヒ ト に お い て も with others に 働 い て い る こ と を shown す も の で あ り, ス タ チ ン が hold つ polyhedral function の function machine sequence と し て, Rho/Rho kinase の 経 road resistance against で は な く, Rac1 resistance The が main な mechanism of action である possibility を indicates て て る る. の results this study か ら, in recent years, cardiovascular disease に し seaborne て have sharper で あ が る possibility in stopping さ れ て い る Rho kinase - resistance against 薬 と ス タ チ ン の function machine sequence が different な っ て お り, struck の and と い う new た な の medical therapy of cardiovascular disease の が likely see a さ れ た. Youdaoplaceholder0 われわれ The above records the research results を the Japanese Society of Vasodilators, および the Japanese Society of Circulators 総 the academic meeting にて the presentation list た た. Youdaoplaceholder0, れまで, をまとめ achievements and academic papers と て て are being submitted at である.

项目成果

Molecular Mechanisms of the Pleiotropic Effects of HMG-CoA Reductase Inhibitors-Different inhibitory effects on Rho GTPases-

HMG-CoA还原酶抑制剂多效性作用的分子机制-对Rho GTPases的不同抑制作用-

• 发表时间: 2008
• 作者: Rashid M;Tawara S;Fukumoto Y;Shimokawa H.;Mamunur Rashid;Mamunur Rashid
• 通讯作者: Mamunur Rashid

Rho-kinase inhibitors for cardiovascular medicine. Its rationale and current status

用于心血管医学的 Rho 激酶抑制剂。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Trends in Pharmacological Sciences (in press)
• 作者: Shimokawa H;Rashid M.
• 通讯作者: Rashid M.

Molecular mechanisms of the pleiotropic effects of HMG-CoA reductase inhibitors

HMG-CoA还原酶抑制剂多效作用的分子机制

• 发表时间: 2007
• 期刊: Circulation Journal 71
• 作者: Rashid M;Tawara S;Fukumoto Y;Shimokawa H.
• 通讯作者: Shimokawa H.