β-catenin/Tcf複合体の新規転写標的分子の同定と大腸癌における機能解析

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究は,細胞がん化プロセスにおけるユビキチンシステムの機能異常や調節障害の分子メカニズムとその帰結を明らかにすることにより,大腸発がん、進展の分子機構を新しい視点から解明するとともに,その成果をがんの分子診断や治療法の開発のための分子基盤として応用することを目指して計画した。蛋白質ユビキチン化システムが細胞がん化へ能動的に関わるという着想から我々は,大腸癌においてWnt/β-カテニンシグナルによりそのmRNAが安定化され。発現誘導されるβ-TrCP(E3ユビキチン連結酵素)がβ-カテニンがん化シグナルとNF-kB細胞生存シグナルを統御することにより,がんの浸潤や転移を促進することを発見した。昨年度は,Wntシグナル依存的なβ-TrCP mRNAの安定化と発現誘導に作用するβ-カテニン/Tcf複合体の新規転写標的分子CRD-BP(coding region determinant-binding protein)を同定した。CRD-BPはRNAトランス因子で,Wntシグナルに応答して大腸癌細胞で過剰発現する結果,c-mycやIGF-IIのmRNAを安定化することにより複数の細胞生存、増殖経路(Wnt/β-カテニン,NF-kB,c一Myc,IGF-II)を統括すると想定し,今年度は臨床的な大腸癌症例の解析に着手した。従来から進めてきた大腸癌臨床検体の集積を継続し,臨床病理学的データや術後経過を調査してバンク化した。そして,これらの症例の癌組織におけるCRD-BPの発現と局在を,β-カテニン,β-TrCP,NF-kB(p65活性型サプエ=ット),c-Mycなどと比較解析した。実際のがんにおけるCRD-BPの病的作用を明らかにするために現在,大腸癌におけるこれらの分子の発現変動と,浸潤,転移,再発などを含むが布病態や担がん症例の生命予後との関連について解析を進めている。