β-catenin/Tcf複合体の新規転写標的分子の同定と大腸癌における機能解析

β-catenin/Tcf复合物新型转录靶分子的鉴定及结直肠癌的功能分析

• 批准号: 18659380
• 负责人: 源 利成
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659380/
• 关键词: 大腸癌; シグナル伝達; β-カテニン; CRD-BP; RNAトランス因子

本研究は,細胞がん化プロセスにおけるユビキチンシステムの機能異常や調節障害の分子メカニズムとその帰結を明らかにすることにより,大腸発がん、進展の分子機構を新しい視点から解明するとともに,その成果をがんの分子診断や治療法の開発のための分子基盤として応用することを目指して計画した。蛋白質ユビキチン化システムが細胞がん化へ能動的に関わるという着想から我々は,大腸癌においてWnt/β-カテニンシグナルによりそのmRNAが安定化され。発現誘導されるβ-TrCP(E3ユビキチン連結酵素)がβ-カテニンがん化シグナルとNF-kB細胞生存シグナルを統御することにより,がんの浸潤や転移を促進することを発見した。昨年度は,Wntシグナル依存的なβ-TrCP mRNAの安定化と発現誘導に作用するβ-カテニン/Tcf複合体の新規転写標的分子CRD-BP(coding region determinant-binding protein)を同定した。CRD-BPはRNAトランス因子で,Wntシグナルに応答して大腸癌細胞で過剰発現する結果,c-mycやIGF-IIのmRNAを安定化することにより複数の細胞生存、増殖経路(Wnt/β-カテニン,NF-kB,c一Myc,IGF-II)を統括すると想定し,今年度は臨床的な大腸癌症例の解析に着手した。従来から進めてきた大腸癌臨床検体の集積を継続し,臨床病理学的データや術後経過を調査してバンク化した。そして,これらの症例の癌組織におけるCRD-BPの発現と局在を,β-カテニン,β-TrCP,NF-kB(p65活性型サプエ=ット),c-Mycなどと比較解析した。実際のがんにおけるCRD-BPの病的作用を明らかにするために現在,大腸癌におけるこれらの分子の発現変動と,浸潤,転移,再発などを含むが布病態や担がん症例の生命予後との関連について解析を進めている。

这项研究旨在通过阐明在细胞致癌过程中泛素蛋白系统的分子机制及其后果，并将结果作为分子基础，以将癌症分子诊断和治疗方法的发育应用于分子基础，从而从新角度阐明结肠癌的分子机制和进展。考虑到蛋白质泛素化系统积极参与细胞癌变的想法，我们发现其mRNA在结肠癌中被Wnt/β-catenin信号稳定。已经发现，通过控制β-catenin癌症信号和NF-KB细胞存活信号，表达诱导的β-TRCP（E3泛素连接酶）可促进癌症的侵袭和转移。去年，我们确定了一种新型的转录靶分子CRD-BP（编码区域确定结合蛋白），这是一种β-catenin/tcf复合物，可在Wnt信号依赖性的β-TRCP mRNA稳定和诱导表达中作用。 CRD-BP是一种RNA反式因子，在响应WNT信号中在结肠癌细胞中过表达，并且假定可以通过稳定C-Myc和IgF-II的MRNAS来控制多个细胞存活和增殖途径（Wnt/β-catenin，NF-KB，C1 MYC，IGF-II）。过去一直进行的结肠癌临床标本的积累继续进行，并研究并研究了临床病理数据和术后病程。然后将CRD-BP在这些病例的癌组织中的表达和定位与β-catenin，β-TRCP，NF-KB（P65活性SAPUET），C-MYC等进行了比较。为了阐明CRD-BP在实际癌症中的病理作用，我们目前正在分析结肠癌中这些分子表达的变化，包括侵袭，转移和复发，以及对癌症癌症病例的预后。

项目成果

Wntシグナル制御破綻に関わる新しい分子細胞機構の解明と大腸がん制御への展開.

阐明破坏 Wnt 信号调节的新分子和细胞机制及其在结直肠癌控制中的应用。

• 发表时间: 2007
• 作者: 源 利成;ほか川上和之.
• 通讯作者: ほか川上和之.

Combined effect of gemcitabine and GSK3β inhibitor against pancreatic cancer resulting in altered gene expression profiles.

吉西他滨和 GSK3β 抑制剂对胰腺癌的联合作用导致基因表达谱。

• 发表时间: 2007
• 作者: Shimasaki T;Mai W;et. al.
• 通讯作者: et. al.

c-kit gene mutation is common and widely distributed in intracranial germinomas.

c-kit基因突变在颅内生殖细胞瘤中常见且广泛分布。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Journal of Neurosurgery 104・3 Suppl
• 作者: Kamakura Y;Minamoto T;et al.
• 通讯作者: et al.

Inhibition of glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) attenuates proliferation of human colon cancer cells in rodents.

抑制糖原合成酶激酶 3β (GSK3β) 可减弱啮齿动物中人类结肠癌细胞的增殖。

• 发表时间: 2007
• 作者: Minamoto T;Shakoori A;Mai W;Miyashita K;Yasumoto K;Takahashi Y;Ooi A;Kawakami K.
• 通讯作者: Kawakami K.

膵癌に対する塩酸ゲムシタビンとGSK3β阻害剤併用の抗腫瘍効果とその分子機構.

盐酸吉西他滨联合GSK3β抑制剂对胰腺癌的抗肿瘤作用及其分子机制

• 发表时间: 2007
• 作者: 島崎猛夫;麦 威;ほか.
• 通讯作者: ほか.