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GSK3βのがん促進機能の分子機構解明とその阻害に基づく消化器がん治療法の開発

阐明GSK3β促癌功能的分子机制并开发基于其抑制的胃肠道肿瘤治疗

基本信息

批准号：
20015018
负责人：
源利成
金额：
$ 6.78万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20015018/
关键词：
GSK3β 分子標的消化器がん

项目摘要

我々は,glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)ががん細胞の生存・増殖を維持・推進するという,本酵素に関する従来の理論や知見から予測されていなかった「がん促進機能」を発見した.本研究では,消化器がんを中心にGSK3βの病的作用や本酵素阻害に基づく制がん効果の実証,その分子細胞メカニズムの解明とともに,本酵素の高精度活性検出系を考案・開発する.これによりGSK3β阻害の制がん理論を確立し,そのメカニズムに基づく新しいがん治療法や分子標的薬剤の開発,ならびに本研究から派生する新規がん分子標的の探索に寄与する知的・技術的基盤を創出する.本課題を通じて,GSK3βが媒介する未知のがん化シグナルの解明とがん医療に貢献することを目指す.1. ヒトがんでのGSK3βおよび関連分子の発現解析大腸がんと胃がん組織では,それぞれの正常粘膜に比べてGSK3βの発現と第216チロシン残基リン酸化(活性化型)が増強し,第9セリン残基リン酸化(不活性化型)は低下していた.これらの変化はほとんどの症例で観察され,臨床病理学的特性との相関はなかった.大腸がんや膵がん細胞に対するGSK3β阻害のがん抑制効果の分子メカニズムは細胞周期やがん抑制分子経路の制御によるものであることを明らかにした.2. GSK3βにより制御される遺伝子発現プロファイルのcDNAマイクロアレイ解析GSK3βの活性阻害により,大腸がん細胞SW480ではJNK (c-Jun NH_2-ternimal kinase)関連分子経路が,また,膵がん細胞PANC-1ではp53とc-Myc関連分子経路が変動することを見出し,現在,その検証を行っている.3. GSK3β阻害にともなうがん細胞の遊走,浸潤や形態変化の解析強度の浸潤を特徴とする膵がん細胞のGSK3β活性阻害により,細胞遊走と浸潤が抑制された.これにともなって,上皮-間葉移行や葉状仮足などの浸潤を促進する細胞の形態変化や関連分子(Rac-1など)の局在と機能が抑制された.4. 難治性消化器がん治療への応用のための基礎実験治療抵抗性を示す膵がん細胞PANC-1のマウス移植腫瘍に対して,小分子GSK3β阻害剤は増殖抑制効果を示し,抗がん剤(ゲムシタビン)の抗腫瘍効果を増強した.

We understand that the survival and maintenance of glycogen synthase kinase 3 β (GSK3 β) cells promote the growth of the enzyme, and this enzyme is used to discuss how to improve the performance of the cell. In this study, the effect of GSK3 β disease in the digestive system was studied. This enzyme inhibits the production of β-lactamase, and the molecular weight of the enzyme is analyzed. The high-precision activity of this enzyme is tested. In this paper, the theory of GSK3 β blocking system is established, and the foundation of the new treatment method is introduced. The purpose of this study is to find out the basis for the exploration of new regulatory molecules derived from new rules and regulations. In this article, GSK3 β media, unknown media, unknown media, medical staff, doctor, doctor and doctor. The molecular analysis of GSK3 β-lactamase showed that the tissue of normal mucosa was much stronger than that of GSK3 β, and that of normal mucous membrane was higher than that of GSK3 β. The characteristics of the pathology of the bed were observed. This is the first step in the regulation of GSK3 β-blocking molecules, cell cycle, cell cycle and molecular pathways. The molecular pathways of GSK3 β-sensitive JNK (c-Jun NH_2-ternimal kinase) molecular pathways have been detected in the presence of SW480 β-reactive JNK (c-Jun NH_2-ternimal kinase) molecular pathways. Now, the molecular pathways of the molecular pathways have been detected. GSK3 β inhibits the activity of GSK3 β and inhibits the activity of cells. The epithelium migrates and migrates into the trophoblast and promotes the morphology of Rac-1 molecules. 4. The therapeutic digestive apparatus was used to treat the disease. The results showed that the resistance of PANC-1 cells was significantly higher than that of the control group. The small molecule GSK3 β blocked the growth inhibition of the grafts. The results showed that the resistance to the disease was stronger.