大腸癌の発生進展に関わる新世代がん遺伝子の活性化機構:遺伝子診断と分子標的治療の開発を目指して

新一代癌基因参与结直肠癌发生发展的激活机制：瞄准基因诊断和分子靶向治疗的发展

• 批准号: 03F00341
• 负责人: 源 利成
• 金额: $ 0.51万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03F00341/
• 关键词: 大腸癌; がん遺伝子; hdm2; スプライス変異体; p53がん抑制遺伝子; がん病態

近年のがん研究はより広範で多様な分子種を包含し,従来は生命現象の要と考えられていた分子群の一部をも細胞の形質転換やがん化に関わる分子として認識するようになってきた.このような動向に鑑み,本研究はこれら複数の新規がん遺伝子の異常を大腸がん病態との関連から解析し,発がん・進展の分子機構に迫ることを目的とする.本研究ではhdm2 (human homologue of mdm2)とATF2 (activating transcription factor 2)を対象にして,大腸癌におけるこれらの分子異常の関与を3年度にわたって一貫して解析することを計画した.本年度は,腫瘍におけるhdm2スプライス変異体の検出と分子診断と分子標的治療法開発への展開を中心に,研究を開始した.転写因子p53とE3リガーゼ作用を示すMdm2は様々な細胞生命現象において相補的作用を示す分子対である.我々は,培養癌細胞における両分子の生理的相補作用の破綻を明らかにし,細胞がん化の重要な分子機構であることを発表してきた(J Mol Biol 2000;295:1009-21).mdm2のヒト相同体hdm2のがん化に伴う変化として遺伝子増幅や転写亢進とともに様々なスプライス変異体(hdm2-v)が検出され,乳癌や卵巣癌の悪性度に関連すると報告されている.本研究では,腫瘍においてRT-PCRにより全長のhdm2が増幅された69例の大腸癌を対象としてhdm2-vを検出し,p53不活性化やがん病態との関連について検討した.大腸癌で4種類のhdm2-vのいずれかが検出されたものは46例(67%)であった.p53の変異は23例(33%)に検出されたが.hdm2-vの発現とは相関しなかった.hdm2-vの発現は病期の進行と有意な相関を示し(p=0.05),とくにp53変異を認めない症例ではDukes' C病期と相関を示した(p=0.015)ことから,hdm2-vが癌の悪性度を高める機構はp53不活化とは別の分子機構によることが推察された.hdm2-vのうち最も高頻度に検出されたものは既報のhdm2-vCに相当するものであり,単独で大腸癌病期の進行と相関した.大腸癌細胞株HT29に検出された1012bp(hdm2-vCに相当)の変異体構造は新規の塩基配列であった.今後大腸癌特異的なhdm2-vの構造や機能を明らかにすることにより,hdm2-vを標的にしたがん悪性度診断や分子標的治療に関する基礎研究に展開できるものと期待される.

In recent years, research has been carried out on the basis of many molecular species and the important aspects of life phenomena. Part of the group of molecules .このようなdynamicsに见み,this studyはこれらpluralの新regulationがん缝子のAbnormalを large intestineがんmorbidityとAnalysis of the relationship, analysis of molecular mechanism of progress, purpose of this study, hdm2 (human homologue of mdm2) and ATF2 (activating transcription factor 2) Colorectal cancer, colorectal cancer, molecular abnormality, analysis of molecular abnormality, analysis of colorectal cancer in 3 years, and planning of this year.は,Swelling におけるhdm2スプライス変Allogeneic の検出とMolecular diagnosis and molecular targeted treatment method opening 発へのdevelopmentをcenterに,Researchをstartした.転Write factor p53とE3リガーゼeffectをshowすMdm2は様々なCell life phenomenonにおいてComplementary actionをshowすmolecules対である.我々は,PE The complementary role of molecules in cancer cells, the complementary role of molecules, the importance of cell transformation, the molecular structure of cells, the molecular structure of cells (J Mol Biol 2000;295:1009-21).mdm2のヒト Same body hdm2のがん化に合う変化として伝子increases the width and heightens the とともに様々なスプライス変variant (hdm2-v)が検出され,Report on the relationship between breast cancer and egg cancer. This study is about RT-P CRによりFull lengthのhdm2がincreased widthされた69 casesのColorectal cancerを対 resembleとしてhdm2-vを検出し,p53 inactivation is related to morbidity and disease.Colorectal cancerで4 typesのhdm2-vのいずれかが検出されたものは46 cases (67%)であった.p53の変differentは23 cases (33%)に検出されたが.hdm2-vの発appearsとはrelatedしなかった.hdm2-vの発appearsは国产 enter There is a correlation between the behavior and the intention (p=0.05), and the difference between the p53 and the disease is Dukes' C. The correlation between disease stage and disease stage (p=0.015), hdm2-v cancer, high sex degree, high organization, p53 inactivation, molecular organization, molecular organization, and investigation.れた.hdm2-vのうちmost もHigh frequency に検出されたものは both reported のhdm2 -vCに同するものであり, is related to the progress of colorectal cancer stage.Colorectal cancer The cell line HT29 has an allogeneic structure of 1012bp (hdm2-vC equivalent) and a new regulation of the base arrangement. In the future, hdm2-v will be specific for colorectal cancer. Structure, function and function Basic research on the development of sexual diagnostics and molecular-targeted treatments is ongoing and we are looking forward to it.

项目成果

Morita H, Minamoto T, et al.: "Collagenofibrotic glomerulopathy with a widespread expression of type V collagen"Virchow's Archiv. 442・2. 163-168 (2003)

Morita H、Minamoto T 等：“V 型胶原广泛表达的胶原纤维化肾小球病”Virchows Archive 442·2 (2003)。

Minamoto T.: "Molecular Toxicology Protocols/Methods of Molecular Biology"Keohavong P and Grant S, eds., Humana Press(印刷中). (2004)

Minamoto T.：“分子生物学的分子毒理学方案/方法”Keohavong P 和 Grant S 编辑，Humana Press（出版中）（2004 年）。

Ougolkov A, Minamoto T, et al.: "Abnormal expression of E-cadherin, β-catenin and c-erbB-2 in gastric cancer with liver metastasis"Int J Colorect Dis (Clin Mol Gastroenterol Surg). 18・2. 160-166 (2003)

Ougolkov A、Minamoto T 等人：“胃癌肝转移中 E-钙粘蛋白、β-连环蛋白和 c-erbB-2 的异常表达”Int J Colorect Dis (Clin Mol Gastroenterol Surg) 18・2。 -166 (2003)

Kawashima A, Minamoto T, et al.: "Expression of αv integrin family in gastric carcinomas : increased αvβ6 is associated with lymph node metastasis"Pathol Res Prac. 199・2. 57-64 (2003)

Kawashima A, Minamoto T, et al.：“胃癌中αv整合素家族的表达：αvβ6增加与淋巴结转移相关”Pathol Res Prac 199・2（2003）。

Sabet EA, Minamoto T, et al.: "Visualizing the gastric wall with a 30-MHz ultrasonic miniprobe : ex vivo imaging of normal gastric sites and sites of early gastric cancer"Abdom Imaging. 28・2. 252-256 (2003)

Sabet EA、Minamoto T 等：“用 30 MHz 超声波微型探针可视化胃壁：正常胃部位和早期胃癌部位的离体成像”Abdom Imaging 28・2 (2003)。