ヒト消化器癌におけるβ-カテニンがん遺伝子シグナル伝達活性化と制御機構の解明

阐明人类胃肠癌中β-连环蛋白癌基因信号激活和调节机制

• 批准号: 02F00527
• 负责人: 源 利成
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02F00527/
• 关键词: 大腸癌; がん化シグナル; β-カテニン; ユビキチンシステム; β-TrCPE3ユビキチンリガーゼ受容体; NF-κB; がん遺伝子; がん化シグナル伝達; APCがん抑制遺伝; ras

本研究は大腸癌におけるβ-カテニンのがん化シグナル活性化とその標的分子群の発現や,この情報伝達系の制御異常をさまざまな癌病態との関連から個別的かつ網羅的に究明することを目的としている.この解析を通じて得られる知見を大腸発がん・進展機構の解明,悪性度・予後などのがんの個性に関する分子診断や,この情報伝達系の制御・転写因子を標的にした分子治療などに応用することも目指している.近年,ユビキチンシステムががん遺伝子やがん抑制遺伝子産物の発現制御を介して発がん・進展に関与することが示されている.β-カテニンがん化シグナル制御の本質もユビキチンシステムにあり,昨年度までに我々はβ-TrCP(E3ユビキチンリガーゼ受容体)がβ-カテニン依存的に誘導され,β-カテニンとともにIkBαのユビキチン化分解を標的とすることによりNF-κBシグナルを誘導することを見出してきた.このような背景から今年度は,大腸癌病態におけるβ-カテニンのユビキチン化分解システムの関与を明らかにする目的で,45例の大腸癌を対象にβ-TrCPの発現(mRNA,蛋白)と局在を解析し,β-カテニンやNF-κBの活性化,アポトーシス,臨床病態との関連について検討した.その結果,β-TrCPの発現亢進を認めた25症例(56%)ではβ-カテニンの活性化が高頻度であり,アポトーシスは有意に減少していた.これらの腫瘍においてβ-TrCPはβ-カテニンや活性型NF-κB(p65)とともに核内に局在していた.β-TrCPの発現亢進は臨床的には癌細胞の脈管侵襲や異時性遠隔転移の発生と有意な相関を示した.以上の結果から,β-TrCPはβ-カテニンがん化シグナルおよびNF-κB細胞生存シグナルを同調させることにより,大腸癌の進行と悪性度や臨床病態に重要な影響を及ぼすことが明らかとなった.また今年度の成果は,β-TrCPとその関連因子を標的にした癌病態の分子診断や分子標的治療開発の基盤になることが示唆された.

This study は colorectal cancer に お け る beta カ テ ニ ン の が ん change シ グ ナ ル activeness と そ の target molecules の 発 や, こ の intelligence 伝 da is の suppression abnormal を さ ま ざ ま な cancer pathological と の masato even か ら individual か つ snare of に investigate Ming す る こ と を purpose と し て い る. こ の parsing を tong じ て have ら れ る knowledge を e. 発 が ん, progress の interpret , 悪 degrees, to the after な ど の が ん の personality に masato す る molecular diagnostic や, こ の intelligence 伝, royal da is の system planning, write factor を mark に し た molecular therapy な ど に 応 with す る こ と も refers し て い る. In recent years, ユ ビ キ チ ン シ ス テ ム が が ん posthumous son 伝 や が ん inhibit heritage 伝 zi chan content の 発 now suppression を interface し て 発 が ん, progress に masato and す る こ と が shown さ れ て い る. Beta カ テ ニ ン が ん change シ グ ナ ル suppression の nature も ユ ビ キ チ ン シ ス テ ム に あ り, yesterday's annual ま で に I 々 は beta TrCP (E3 ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ by the body ) が beta カ テ ニ ン dependent に induced さ れ, beta カ テ ニ ン と と も に IkB alpha の ユ ビ キ チ ン chemical decomposition を mark と す る こ と に よ り nf-kappa B シ グ ナ ル を induced す る こ と を shows し て き た. こ の よ う な background か ら our は, colorectal cancer pathological に お け る beta カ テ ニ ン の ユ ビ キ チ ン chemical decomposition シ ス テ ム の masato and を Ming ら か に す で る purpose, 45 cases of colorectal cancer を の like に seaborne beta TrCP の 発 now (mRNA, protein) と bureau in analytical し を, beta カ テ ニ ン や nf-kappa B の activeness, ア ポ ト ー シ ス, clinical pathological と の masato even に つ い て beg し 検 た. そ の as a result, the beta TrCP の 発 hyperthyroidism を now recognize め た 25 cases (56%) で は Beta カ テ ニ ン の activeness が high frequency で あ り, ア ポ ト ー シ ス は intentionally に reduce し て い た. こ れ ら の swollen sores に お い て beta TrCP は beta カ テ ニ ン や active nf-kappa B (p65) と と も に に bureau within the nucleus in し て い た. Beta TrCP の 発 presently hyperthyroidism は clinical に は cancer の vascular invasion や heterochrony planning to move apart の There is a と intention な related を indicating た た. の above results か ら, beta TrCP は beta カ テ ニ ン が ん change シ グ ナ ル お よ び nf-kappa B cell survival シ グ ナ ル を homology さ せ る こ と に よ り, colorectal cancer to と の the impact degree of clinical pathological に や important な 悪 を and ぼ す こ と が Ming ら か と な っ た. ま た our は の achievements, beta TrCP と そ の masato even factor を mark に し Youdaoplaceholder0 pathological molecular diagnosis of cancer や molecular target therapy development of tumor base になる とが とが indication された.

项目成果

Ougolkov A, Minamoto T, et al.: "Abnormal expression of E-cadherin, β-catenin and c-erbB-2 in gastric cancer with liver metastasis"Int J Colorect Dis (Clin Mol Gastroenterol Surg). 18・2. 160-166 (2003)

Ougolkov A、Minamoto T 等人：“胃癌肝转移中 E-钙粘蛋白、β-连环蛋白和 c-erbB-2 的异常表达”Int J Colorect Dis (Clin Mol Gastroenterol Surg) 18・2。 -166 (2003)

Morita H, Minamoto T, et al.: "Collagenofibrotic glomerulopathy with a widespread expression of type V collagen"Virchow's Archiv. 442・2. 163-168 (2003)

Morita H、Minamoto T 等：“V 型胶原广泛表达的胶原纤维化肾小球病”Virchows Archive 442·2 (2003)。

Ougolkov A, et al.: "Abnormal expression of E-cadherin, β-catenin and c-erbB-2 in gastric cancer with liver metastasis"International Journal of Colorectal Diseases. on-line first. on-line first (2002)

Ougolkov A等人：“胃癌肝转移中E-钙粘蛋白、β-连环蛋白和c-erbB-2的异常表达”，《国际结肠直肠疾病杂志》首次上线（2002年）。

Sabet EA, Minamoto T, et al.: "Visualizing the gastric wall with a 30-MHz ultrasonic miniprobe : ex vivo imaging of normal gastric sites and sites of early gastric cancer"Abdom Imaging. 28・2. 252-256 (2003)

Sabet EA、Minamoto T 等：“用 30 MHz 超声波微型探针可视化胃壁：正常胃部位和早期胃癌部位的离体成像”Abdom Imaging 28・2 (2003)。

Okai T, Minamoto T, et al.: "Endosonographic evaluation of c-kit-positive gastrointestinal stromal tumor"Abdom Imaging. 28・3. 301-307 (2003)

Okai T、Minamoto T 等：“c-kit 阳性胃肠道间质瘤的超声内镜评估”Abdom Imaging 28・3 (2003)。