Exploration of the molecular pathways interconnecting malignant phenotypes in therapy-resistant pancreatic cancer toward development of new strategy against therapy resistance

腫瘍浸潤、がん幹細胞性と糖代謝改変（Warburg効果）はがん治療耐性獲得の主要因であるが、これまでは個別の悪性形質として研究されてきた。本研究は抗がん剤耐性を獲得した膵がん細胞とマウス同所移植腫瘍を対象に、これらの悪性形質に共通して作用する細胞のしくみ（分子経路）を究明する。これにより、膵がん治療が直面している抗がん剤耐性獲得という難題を解明し、その効果的な治療法開発の基盤となる知見を得ることを目的とする。ゲムシタビン（GEM）感受性膵がん細胞（親株）から段階的強度のGEM耐性を獲得させてクローン化した耐性細胞株と親株の生物学的特性を比較解析した。その結果、GEM耐性を獲得した細胞株では(1)遊走性や浸潤性が亢進し、マトリクス破壊に機能する細胞微細構造（葉状仮足、浸潤仮足）の形成が促進された; (2)細胞スフェア形成性とSox-2、CD44、Nanogなどのがん幹細胞マーカー分子の発現が亢進し、がん幹細胞性や抗がん剤耐性をともに誘導することが注目されているsignal transducer and activator of transcription（STAT）3が活性化していた; (3)酸化的リン酸化（TCA）回路から解糖系への糖代謝改変を示す中間代謝産物と代謝酵素の変化が観察された。以上の結果より、膵がん細胞のGEM耐性獲得に伴い浸潤、がん幹細胞形質と解糖系代謝が亢進し、連関することを明らかにした。

腫瘍浸潤、がん幹細胞性と糖代謝改変（Warburg効果）はがん治療耐性獲得の主要因であるが、これまでは個別の悪性形質として研究されてきた。本研究は抗がん剤耐性を獲得した膵がん細胞とマウス同所移植腫瘍を対象に、これらの悪性形質に共通して作用する細胞のしくみ（分子経路）を究明する。これにより、膵がん治療が直面している抗がん剤耐性獲得という難題を解明し、その効果的な治療法開発の基盤となる知見を得ることを目的とする。ゲムシタビン（GEM）感受性膵がん細胞（親株）から段階的強度のGEM耐性を獲得させてクローン化した耐性細胞株と親株の生物学的特性を比較解析した。その結果、GEM耐性を獲得した細胞株では(1)遊走性や浸潤性が亢進し、マトリクス破壊に機能する細胞微細構造（葉状仮足、浸潤仮足）の形成が促進された; (2)細胞スフェア形成性とSox-2、CD44、Nanogなどのがん幹細胞マーカー分子の発現が亢進し、がん幹細胞性や抗がん剤耐性をともに誘導することが注目されているsignal transducer and activator of transcription（STAT）3が活性化していた; (3)酸化的リン酸化（TCA）回路から解糖系への糖代謝改変を示す中間代謝産物と代謝酵素の変化が観察された。以上の結果より、膵がん細胞のGEM耐性獲得に伴い浸潤、がん幹細胞形質と解糖系代謝が亢進し、連関することを明らかにした。