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短半減期エリスロポイエチン誘導体とFGF2を用いた神経再生と神経保護の研究

短半衰期促红细胞生成素衍生物和FGF2的神经再生和神经保护研究

基本信息

批准号：
18659429
负责人：
宮武伸一
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Osaka Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

エリスロポイエチン(以下EPO)は古典的な造血ホルモンとしての作用以外に、apoptosis抑制、組織幹細胞の増殖促進、血管新生促進、炎症反応抑制などの生理作用を介して虚血環境下の組織障害を軽減し得ることが近年の研究から示唆されている。但しEPO投与による骨髄造血の促進はヘマトクリットの上昇をもたらし、虚血臓器における血栓性合併症をむしろ助長してしまう可能性もある。糖タンパク質であるEPOは、糖鎖に結合しているシアル基が外れると速やかに肝臓で代謝される。今回我々はEPOを脱シアル化したアシアロ・エリスロポイエチン(以下Asialo-EPO:生体内半減期は約3分)を用いてラット重症脳梗塞モデル(中大脳動脈閉塞)に対する治療実験を試みた。治療群としてEPO・Asialo-EPO・PBS投与の3群を設け、前2群は一回あたり5U/gを脳梗塞作成の当日・2日後・4日後の計3回にわたり経静脈的に投与した。脳梗塞から14日目の時点でEPO群およびAsialo-EPO群は、PBS投与群に比べ統計学的に有意な神経症状の改善を示し、かつこれらの症状改善効果は同等であった。これに対し、血中のヘモグロビン濃度およびヘマトクリット値はAsialo-EPO群とPBS群が同等であったのに対し、EPO群は他群と比べday2以降有意な上昇を示した。本研究結果は「短半減期エリスロポイエチン誘導体"Asialo-EPO"が脳主幹動脈閉塞を伴う重症脳梗塞に対し、全身性の造血活性を惹起することなくEPOと同等の治療効果を発揮する」という我々の研究仮説を支持しており、EPOに比べAsialo-EPOは虚血性脳卒中に対してより適した治療薬として応用できる可能性がある。また組み換え型ヘルペウイルスによるFGF-2遺伝子治療を同モデルに行った結果、虚血分水界領域における神経細胞死の抑制効果と海馬領域での組織幹細胞分裂の促進効果が確認された。

In addition to the classical hematopoietic function, EPO mediates the physiological effects of apoptosis inhibition, tissue stem cell proliferation promotion, angiogenesis promotion, and inflammation inhibition, and reduces tissue damage in a deficient blood environment. However, EPO administration may promote the development of thrombopoiesis and may promote the development of thrombotic complications. EPO is a carbohydrate protein that binds to a carbohydrate chain and is metabolized by the liver. This time, we tried to treat severe infarction with EPO (Asialo-EPO: half life of about 3 minutes). Treatment group EPO·Asialo-EPO·PBS administration of 3 groups, the first 2 groups, 1 round, 5U/g, the day of infarction creation, 2 days, 4 days, 3 round, intravenous administration At the time of infarction, EPO group and Asialo-EPO group showed statistically significant improvement in neurological symptoms compared with PBS group. The concentration of EPO in the blood is higher than that of PBS. The concentration of EPO in the blood is higher than that of PBS. The results of this study support the hypothesis that Asialo-EPO is more likely than Asialo-EPO to be used as a therapeutic agent for stroke in patients with severe infarction and systemic hematopoiesis. The results of FGF-2 gene therapy were confirmed as follows: inhibition of neuronal cell death in the blood watershed and promotion of tissue stem cell division in the hippocampus.