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バイオイメージングによるアダプター結合阻害を標的としたアポトーシス誘導分子の探索

使用生物成像寻找靶向接头结合抑制的凋亡诱导分子

基本信息

批准号：
19657038
负责人：
吉田清嗣
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

c-Ab1チロシンキナーゼは様々な細胞内シグナル伝達に関わっており、核内と細胞質を行き来することが知られている。これまでの申請者の研究によりc-Ab1はDNA損傷に伴って核に移行することを見い出しており、この一過性の核移行が細胞死(アポトーシス)誘導に必須であることを明らかにしていた。多くのc-Ab1は14-3-3と結合することによって不活性の状態で細胞質にとどまっているが、細胞に酸化ストレスやDNA損傷が加わると、14-3-3から解離し核に移行した後に活性化し、細胞死(アポトーシス)を誘導するのである。c-Ab1 Thr735のリン酸化は14-3-3結合モティーフでありc-Ab1の局在制御において重要な役割をもつことが予想される。しかしながら、Thr735をリン酸化するキナーゼが不明であった。そこで、Thr735特異的リン酸化抗体とcDNAライブラリーファージを用いたスクリーニングによりc-Ab1 Thr735をリン酸化するキナーゼの同定を試みた。その結果、候補にCLK1、CLK4、MST1、MST2、TTK/Mps1という5種類のキナーゼが候補として同定され、またsiRNAを用いた実験から、内在性のTTKが細胞内でThr735をリン酸化するキナーゼであることを明らかにした。さらにTTKをノックダウンするとc-Ab1の核内集積が起こり、酸化ストレスによるc-Ab1依存的なアポトーシスが促進したことから、c-Ab1を細胞質内に留めることで酸化ストレスによるアポトーシスに抵抗性を示すというTTKの新たな機能が示唆された。本研究は、TTK/Mps1という今までほとんど基質が明らかにされていなかったキナーゼが、c-Ab1のリン酸化とアポトーシス誘導という、極めて重要な機能を果たしている可能性を提示することができた。さらにこのキナーゼが、がんをはじめとするアポトーシスに関与する疾患の治療を考える上で、新たなターゲットになり得る可能性が示唆された。

c-Ab1-C1-C1-C2-C1-C2-C1-C1 The applicant's research on c-Ab1 is necessary for the induction of DNA damage associated with nuclear migration. Many c-Ab1 molecules bind to 14-3-3, become inactive in cytoplasm, acidify in cells, increase DNA damage, dissociate from 14-3-3, activate after nuclear migration, and induce cell death. c-Ab1 Thr735 is the most important part of the system.しかしながら、Thr735をリン酸化するキナーゼが不明であった。Thr735-specific RNA binding antibody and cDNA binding assay for c-Ab1 Thr735 Results, candidates CLK1, CLK4, MST1, MST2, TTK/Mps1, 5 types of TTK, Thr735, TTK, and siRNA are used. c-Ab 1-dependent nuclear accumulation is promoted by TTK, and c-Ab1-dependent nuclear accumulation is promoted by TTK, and c-Ab1-dependent nuclear accumulation is promoted by TTK. In this study, TTK/Mps1 was identified as a matrix, and c-Ab1 was identified as a matrix. The possibility of treatment of diseases is shown in the table below.