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がん抑制遺伝子p53による細胞死誘導機構の解明とがん治療への応用

抑癌基因p53诱导细胞死亡机制的阐明及其在癌症治疗中的应用

基本信息

批准号：
20015017
负责人：
吉田清嗣
金额：
$ 7.04万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

DNA損傷によって惹起される細胞死(アポトーシス)では、がん抑制遺伝子であるp53がその中心的な働きを担っており、中でもSer46のリン酸化はアポトーシス誘導に必須と考えられている、我々は世界に先駆けてSer46キナーゼとしてDYRK2を同定することに成功した、しかしその細胞内制御は多くが不明であった。そこでDYRK2の機能解析を進めたところ、DYRK2はATMによって制御されていることが判明した。具体的には、DNA損傷に伴ってATMはDYRK2のThr33とSer369をリン酸化し、DYRK2を活性化するだけでなく、DYRK2の核内での安定化にも寄与していることが明らかになった。さらにDYRK2は核内にも存在するが、MDM2によって恒常的にユビキチン化され分解されていること、DNA損傷後ATMによるThr33のリン酸化によってMDM2がDYRK2から解離し分解が抑制されることを見いだした、そしてこの制御がDNA損傷におけるp53依存性アポトーシス誘導に本質的なステップであることが示された、以上の結果から、DYRK2は細胞質だけでなく核にも存在しているが、核内DYRK2はMDM2によって恒常的に分解されており、DNA損傷によってATMによるリン酸化を受け核内で安定化し活性化され、p53をリン酸化しアポトーシスを誘導するというモデルを提唱した。今後は、根本的な課題として、p53のSer46がリン酸化されるとどのようにアポトーシスを誘導するのかについて、その詳細なメカニズムの解明に軸足を移す予定である。

DNA damage is caused by cell death, and the intracellular control of Ser 46 is unknown. The function analysis of DYRK2 is advanced, and DYRK2 is controlled by ATM. Specific DNA damage is associated with the acidification of DYRK2 and the stabilization of DYRK2. In addition, DYRK2 has been found to exist in the nucleus, MDM2 has been found to be a constant inhibitor of DNA damage, and MDM2 has been found to be a constant inhibitor of DNA damage. DYRK2 is present in the cytoplasm, and DYRK2 in the nucleus is constantly decomposed in the MDM2 region. DNA damage is caused by ATM acidification. In the nucleus, DYRK2 is stabilized, activated, and p53 is acidified. In the future, the fundamental problem of p53 and Ser46 is to determine the axis of the solution.