神経細胞分化誘導物質による受容体活性化の分子機構

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神経成長因子(Nerve Growth Factor; NGF)は神経細胞の分化を促進し、その生存を維持する作用のある一群のタンパク質である。NGFは成人の脳においても、神経細胞の生存を維持するのみでなく、神経回路を保全・修復し、高次機能を再生させる機能を有する。申請者の研究グループでは、これまでに植物野菜成分あるいは酸化的脂肪酸代謝物など様々な生理活性物質の神経細胞生理作用に関するケミカルバイオロジー研究を行ってきた。これまでに神経突起伸張を指標にした神経細胞分化促進作用の詳細な分子メカニズム解析の結果、神経突起伸張促進因子がNGFシグナル伝達における最上流に位置するNGF受容体TrkAの持続的な活性化を亢進することを見いだし、さらにNGF受容体TrkAの脱リン酸化に関わるプロテインチロシンホスファターゼとしてPTP1Bを同定した。本年度は、こうした研究をさらに発展させ、以下の成果を得た。PTP1Bについて一過的過剰発現系、及びsiRNAを用いたPTP抑制系などの分子生物学的手法を用いた解析により、NGF受容体刺激によるシグナル伝達機構の詳細な解析を行い、神経突起伸張におけるPTP1Bの関与を確立した。さらにPTP1B変異体を用いたサブストレートトラッピング法により、TrkAとPTP1Bのタンパク質間相互作用を詳細に解析し、PTP1BがTrkAの基質であることを直接的に証明した。また、6-メチルスルフィニルイソチオジアネートなどの神経突起伸張促進因子がPTP1Bに作用していることを証明し、PTP1Bのセンサーとしての役割を強く示唆する結果を得た。