神経成長因子受容体p75による歯原上皮の細胞増殖制御機構の解明

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歯科再生分野において歯の発生メカニズムの解明とその臨床応用に向けた取り組みは必須の課題である。これまでに我々は、歯の発生過程で神経栄養因子の一つ、NGFがその低親和性受容体p75NTRを介して歯原性上皮細胞の増殖を促進することを発見した。p75NTRはTNF受容体ファミリーに属し、その下流シグナルが細胞の増殖や生存、アポトーシスなど多様なプロセスを調節することが知られているが、歯の形成における役割は未解明のままである。そこで本研究は、歯原性上皮細胞でのp75NTRを介した細胞増殖制御の詳細な分子メカニズムの解明を目的とすることとした。神経栄養因子刺激によるp75NTRの分子制御メカニズムはこれまで多様なモデルが提唱されている。その中で、p75NTRは、プロテアーゼ依存的に細胞内ドメイン（p75NTR-ICD）が切断を受け、膜から遊離し下流にシグナルを伝える機構が見出されており、通常のNGFシグナルとは別ルートのオルタナティブ経路と位置づけられている。しかしながらp75NTR-ICDを介した細胞機能調節分子メカニズムの詳細に関してその大部分は依然未解明であることから、それら分子基盤の一端を明らかとし、歯原性上皮細胞増殖におけるp75NTR-ICDの役割解明を進めていくこととした。解析の結果、p75NTR-ICDのタンパク質半減期が極めて短く、不安定な特性を有することが確認されており、p75NTR-ICD分解阻害がp75NTR下流シグナルの増幅に有効なのではないかと考えている。現在、ウイルスベクター遺伝子導入技術を用い、全長p75NTRおよびp75NTR-ICDの安定発現細胞株を作製し、3次元培養系を用いた増殖・分化能についての検討を進めると共にp75NTR-ICD相互作用分子の同定と、そのタンパク質分解機構の解析を行っている。