タンパク質品質管理と骨代謝のダイナミクス

本研究は骨形成異常を示すOASIS遺伝子欠損マウスを用いて、骨代謝のダイナミクスをタンパク質品質管理という視点から解析し、小胞体ストレス応答を制御することで、骨代謝異常を伴う疾患に対する根本治療法の開発のための基本原理を構築することを目的とする。本年度は以下の研究成果を得た。1)OASISによる1型コラーゲン転写誘導のメカニズム;プロモーター解析、ゲルシフトアッセイ、ChIPアッセイなどにより、1型コラーゲン遺伝子上流に存在するUPRE(unfolded protein response element)-like配列に作用してOASISが1型コラーゲンを転写誘導することを明らかにした。2)OASISの活性化制御;骨芽細胞の初期分化に関わるBMP2を骨芽細胞に作用させると、軽微な小胞体ストレスが誘発されることがわかった。OASISはこの小胞体ストレスに応答して膜内切断を受け、活性化して核に移行し、転写ターゲットの誘導を行うことがわかった。3)骨折の治癒機転と治療へのアプローチ;OASIS欠損マウスに骨折負荷を実験的に与え、治癒過程を病理組織学的に検討した。OASIS欠損マウスでは野生型に比べ1型コラーゲンの産生レベルが低く、骨再生が著しく遅延していた。このことからOASISが骨再生に必須の分子であることが確認できた。また、OASIS欠損マウスにビスフォスフォネートを投与し骨病変に対する治療効果について検討した。ビスフォスフォネート投与群では明らかに骨基質形成が促進されていた。このことからOASIS欠損マウスは骨形成不全症あるいは骨粗鬆症のモデル動物として有用であることが確認できた。

本研究は骨形成異常を示すOASIS遺伝子欠損マウスを用いて、骨代謝のダイナミクスをタンパク質品質管理という視点から解析し、小胞体ストレス応答を制御することで、骨代謝異常を伴う疾患に対する根本治療法の開発のための基本原理を構築することを目的とする。本年度は以下の研究成果を得た。1)OASISによる1型コラーゲン転写誘導のメカニズム;プロモーター解析、ゲルシフトアッセイ、ChIPアッセイなどにより、1型コラーゲン遺伝子上流に存在するUPRE(unfolded protein response element)-like配列に作用してOASISが1型コラーゲンを転写誘導することを明らかにした。2)OASISの活性化制御;骨芽細胞の初期分化に関わるBMP2を骨芽細胞に作用させると、軽微な小胞体ストレスが誘発されることがわかった。OASISはこの小胞体ストレスに応答して膜内切断を受け、活性化して核に移行し、転写ターゲットの誘導を行うことがわかった。3)骨折の治癒機転と治療へのアプローチ;OASIS欠損マウスに骨折負荷を実験的に与え、治癒過程を病理組織学的に検討した。OASIS欠損マウスでは野生型に比べ1型コラーゲンの産生レベルが低く、骨再生が著しく遅延していた。このことからOASISが骨再生に必須の分子であることが確認できた。また、OASIS欠損マウスにビスフォスフォネートを投与し骨病変に対する治療効果について検討した。ビスフォスフォネート投与群では明らかに骨基質形成が促進されていた。このことからOASIS欠損マウスは骨形成不全症あるいは骨粗鬆症のモデル動物として有用であることが確認できた。