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タンパク質品質管理と骨代謝のダイナミクス

蛋白质质量控制和骨代谢动力学

基本信息

批准号：
19659082
负责人：
今泉和則
金额：
$ 2.11万
依托单位：
University of Miyazaki
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659082/
关键词：
タンパク質品質管理骨粗鬆症小胞体ストレス OASIS

项目摘要

本研究は骨形成異常を示すOASIS遺伝子欠損マウスを用いて、骨代謝のダイナミクスをタンパク質品質管理という視点から解析し、小胞体ストレス応答を制御することで、骨代謝異常を伴う疾患に対する根本治療法の開発のための基本原理を構築することを目的とする。本年度は以下の研究成果を得た。1)OASISによる1型コラーゲン転写誘導のメカニズム;プロモーター解析、ゲルシフトアッセイ、ChIPアッセイなどにより、1型コラーゲン遺伝子上流に存在するUPRE(unfolded protein response element)-like配列に作用してOASISが1型コラーゲンを転写誘導することを明らかにした。2)OASISの活性化制御;骨芽細胞の初期分化に関わるBMP2を骨芽細胞に作用させると、軽微な小胞体ストレスが誘発されることがわかった。OASISはこの小胞体ストレスに応答して膜内切断を受け、活性化して核に移行し、転写ターゲットの誘導を行うことがわかった。3)骨折の治癒機転と治療へのアプローチ;OASIS欠損マウスに骨折負荷を実験的に与え、治癒過程を病理組織学的に検討した。OASIS欠損マウスでは野生型に比べ1型コラーゲンの産生レベルが低く、骨再生が著しく遅延していた。このことからOASISが骨再生に必須の分子であることが確認できた。また、OASIS欠損マウスにビスフォスフォネートを投与し骨病変に対する治療効果について検討した。ビスフォスフォネート投与群では明らかに骨基質形成が促進されていた。このことからOASIS欠損マウスは骨形成不全症あるいは骨粗鬆症のモデル動物として有用であることが確認できた。

This study aims to establish the basic principles for the development of fundamental treatments for bone formation disorders, bone metabolism disorders, quality management, analysis of microcellular disorders, and bone metabolism disorders associated with diseases. The following research results were obtained during the year. 1) UPRE(unfolded protein response element)-like alignment plays a role in OASIS type 1 CDRI induction. 2) Activation of OASIS; BMP2 plays an important role in the early differentiation of bone bud cells. OASIS responds to the cell's response to intracellular disruption, activation, nuclear migration, and induction. 3)Fracture healing mechanism and treatment;OASIS failure; fracture load; healing process; pathology OASIS is deficient in damage, but it is not wild-type. It is lower than type 1. It is lower in bone regeneration. OASIS is an essential component of bone regeneration. OASIS has been working on the treatment of bone diseases. The bone matrix formation was promoted by the growth of bone marrow cells. OASIS deficiency, bone formation deficiency, bone loss, bone loss