腫瘍性幹細胞を標的とするヒト骨髄増殖性腫瘍制御法の確立

建立靶向肿瘤干细胞控制人类骨髓增殖性肿瘤的方法

• 批准号: 15J10130
• 负责人: 山内 拓司
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J10130/
• 关键词: 免疫不全マウス; 骨髄増殖性腫瘍; 新規次世代免疫不全マウス

初年度に研究員が樹立・報告した、BRGSK マウスにおいては、既存の免疫不全マウスと比較して、ヒト骨髄球系細胞の大幅な正着効率の改善を認めたが、現時点で慢性骨髄性疾患の再構築には至っていない。次年度には、更なる改良としてhuman SIRPA knock-in mouse を作製した。Human SIRPA を導入したBRGhS (C57BL/6.Rag2nullIl2rgnullhuman-Sirpa) マウスにおいては、脾臓や末梢血でのヒト造血再構築が大幅に改善された。最終年度は、これまでのBRGhSマウスとBRGSKマウスを交配し、BRGhSKマウスを作製した。現在は、BRGhSKマウスにヒト慢性骨髄性疾患の再構築を行なっているところであるが、疾患の特性上、その解析には長期観察が必要であり、詳細な解析結果を得るには至っていない。また、BRGhSKマウスは、優れたヒト骨髄球系細胞の再構築能を示しており、これまで困難であった、ヒト赤血球造血再構築も並行して解析している。本研究員採用期間中に、研究者は米国に研究留学し、ゲノム改変技術であるCRISPR/Cas9を用いて骨髄球系悪性腫瘍の遺伝子プロファイリングを行った。このプロファイリング結果から、急性骨髄性白血病に対する新規治療標的分子を見出した。さらに、これまで作成した新規免疫不全マウスを用いて、その分子阻害薬の効果をin vivoで示すことに成功し、”Genome-wide CRISPR-Cas9 Screen Identifies Leukemia-Specific Dependence on a Pre-mRNA Metabolic Pathway Regulated by DCPS. Yamauchi T. et. al., Cancer Cell. 2018 Mar.”として報告した。

In the first year, researchers established a report on the reconstruction of chronic skeletal disorders by comparing existing immune deficiencies with those of bone marrow cells. The next year, the human SIRPA knock-in mouse was improved. The introduction of Human SIRPA into BRGHS (C57BL/6.Rag2nullIl2rgnullhuman-Sirpa) significantly improved hematopoietic reconstruction in the spleen and peripheral blood. The final year is the year when the BRGSK is mated. Now, BRGSK is ready for reconstruction of chronic bone disease. It is necessary to analyze the characteristics of the disease for a long time. It is necessary to analyze the results in detail. It is difficult to analyze the reconstruction of erythroid hematopoietic cells. The researchers used the CRISPR/Cas9 technology to study and improve the genetic diversity of bone marrow tumors. The results of this study revealed that the target molecules for new therapies for acute osteoblastic leukemia Genome-wide CRISPR-Cas9 Screen Identifiers Leukemia-Specific Dependency on a Pre-mRNA Metabolic Pathway Regulated by DCPS. Yamauchi T. et. al., Cancer Cell. 2018 Mar.”Report to me.

项目成果

Genome-wide CRISPR-Cas9 Screen Identifies Leukemia-Specific Dependence on a Pre-mRNA Metabolic Pathway Regulated by DCPS.

• DOI: 10.1016/j.ccell.2018.01.012
• 发表时间: 2018-03-12
• 期刊: Cancer cell
• 影响因子: 50.3
• 作者: Yamauchi T;Masuda T;Canver MC;Seiler M;Semba Y;Shboul M;Al-Raqad M;Maeda M;Schoonenberg VAC;Cole MA;Macias-Trevino C;Ishikawa Y;Yao Q;Nakano M;Arai F;Orkin SH;Reversade B;Buonamici S;Pinello L;Akashi K;Bauer DE;Maeda T
• 通讯作者: Maeda T

Enhanced Reconstitution of Human Erythropoiesis and Thrombopoiesis in an Immunodeficient Mouse Model with Kit(Wv) Mutations.

• DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.07.002
• 发表时间: 2016-09-13
• 期刊: STEM CELL REPORTS
• 影响因子: 5.9
• 作者: Yurino, Ayano;Takenaka, Katsuto;Yamauchi, Takuji;Nunomura, Takuya;Uehara, Yasufumi;Jinnouchi, Fumiaki;Miyawaki, Kohta;Kikushige, Yoshikane;Kato, Koji;Miyamoto, Toshihiro;Iwasaki, Hiromi;Kunisaki, Yuya;Akashi, Koichi
• 通讯作者: Akashi, Koichi

Targeting nuclear RNA-degradation pathway for the treatment of acute myeloid leukemia

靶向核RNA降解途径治疗急性髓系白血病

• 发表时间: 2017
• 作者: Masanobu ISHIDA;Ryoichi HINOKIO;Kotaro HIROSE;Hideo YAMAZAKI;Yamauchi Takuji
• 通讯作者: Yamauchi Takuji

Genome-wide CRISPR/Cas9 screen reveals that the DCPS scavenger decapping enzyme is essential for AML cell survival

全基因组 CRISPR/Cas9 筛选揭示 DCPS 清除剂脱帽酶对于 AML 细胞生存至关重要

• 发表时间: 2017
• 作者: 石田真展;桧尾亮一;山敷庸亮;東良慶;本多健太郎;石井若奈;山崎秀夫;Yamauchi Takuji
• 通讯作者: Yamauchi Takuji