統合失調症の病態におけるD型アラニンの役割に関する研究

D型丙氨酸在精神分裂症病理中的作用研究

• 批准号: 19659290
• 负责人: 橋本 謙二
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659290/
• 关键词: D型アミノ酸; D型アラニン; 統合失調症; NMDA受容体; 動物モデル; 死後脳

以前我々は、統合失調症の病態にD型アミノ酸の一つであるD型セリンを介するNMDA受容体機能低下が関与していること、およびD型セリンの合成・分解の過程に異常がある可能性を指摘した。一方、D型アラニンもD型セリン同様、NMDA受容体のグリシン調節部位に作用することが知られており、哺乳類の脳にも存在することが報告されている。最近、米国UCLAのDr.Tsaiらのグループは、統合失調症患者におけるD型アラニンの二重盲検プラセボ対照試験を施行したところ、D型アラニンはプラセボ投与群と比較して、統合失調症の陽性症状、陰性症状、および認知機能障害を有意に改善することを報告した。統合失調症のNMDA受容体機能低下仮説から推測すると、D型セリン同様、D型アラニンも統合失調症の病態に関与している可能性がある。本研究では、統合失調症の病態におけるD型アラニンの役割を調べることを目的とした。最初に、高速液体クロマトグラフィーを用いてD型アラニンの分離、定量する方法を確立し、マウス脳内のD型アラニンの定量を行った。次に、統合失調症モデル動物におけるD型アラニンの効果を調べた。D型アラニンはD型アミノ酸酸化酵素(DAAO)によって分解されることが知られており、DAAO阻害作用を有する薬剤を投与することにより、D型アラニンの投与量を軽減できないかと考えた。NMDA受容体拮抗薬MK-801投与によるプレパルス抑制障害に対するD型アラニンの効果は、DAAO阻害薬の同時投与により増強した。さらに、インビボ脳内透析法により、マウス前頭皮質における細胞外D型アラ二ン濃度は、D型アラニン単独投与に比べて、DAAO阻害薬の同時投与の方が有意に高いことが判った。本研究の結果は、DAAO阻害薬の併用により、D型アラニンの投与量を軽減することが可能であることを示唆した。

Before I 々 は, identity disorder の pathological に type D ア ミ ノ acid の a つ で あ る type D セ リ ン を interface す る NMDA by low capacity of body function が masato and し て い る こ と, お よ び type D セ リ ン の synthesis process, decomposition の に abnormal が あ る possibility を blame し た. Side, D type ア ラ ニ ン も type D セ リ ン with others, NMDA let body の グ リ シ effect に ン adjust part す る こ と が know ら れ て お り, mammals の 脳 に も exist す る こ と が report さ れ て い る. Recently, the UCLA の Dr. Tsai ら の グ ル ー プ は, identity disorder patients に お け る type D ア ラ ニ ン の double blind 検 プ ラ セ ボ polices according to test execute し を た と こ ろ, D type ア ラ ニ ン は プ ラ セ ボ vote compared with group of と し て, identity disorder の positive symptoms, negative symptoms, お よ び cognitive function handicap of を intentionally に improve す る こ と を Report た た. Identity disorder の NMDA said the low capacity of body function 仮 か ら speculation す る と, D type セ リ ン with others, D type ア ラ ニ ン も identity disorder の pathological に masato and し て い る possibility が あ る. The purpose of this study is で た, integration disorder, pathological における type D アラニ, <s:1>, service を, regulation べる, とを, とを, and the objective is と, た, た. Initial に, high-speed liquid ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー を with い て type D ア ラ ニ ン の separation and quantitative す を る method establishing し, マ ウ ス 脳 within の type D ア ラ ニ ン の quantitative を line っ た. The effects of に, integration disorder モデ, における type D アラニ and <e:1> in モデ animals are を regulated べた. Type D ア ラ ニ ン は type D ア ミ ノ acid acidification enzyme (DAAO) に よ っ て decomposition さ れ る こ と が know ら れ て お り, DAAO resistance against を have す る 薬 cast with tonic を す る こ と に よ り, D type ア ラ ニ ン の cast and quantity を 軽 minus で き な い か と exam え た. NMDA by let body antagonism 薬 MK - 801 cast and に よ る プ レ パ ル ス inhibit handicap of に す seaborne る type D ア ラ ニ ン の unseen fruit は, DAAO resistance against 薬 の cast and に よ り raised strong し た. さ ら に, イ ン ビ ボ 脳 dialysis method within に よ り, マ ウ ス ahead of cortical に お け る extracellular type D ア ラ は ン concentration, type D ア ラ ニ ン 単 cast with に alone than べ て, DAAO resistance against 薬 の and cast with の が intentionally に high い こ と が convicted っ た. の results of this research は, DAAO resistance against 薬 の and に よ り, D type ア ラ ニ ン の cast and quantity を 軽 minus す る こ と が may で あ る こ と を in stopping し た.