グリア-ニューロン間におけるD型セリンの分子機構解明

阐明D型丝氨酸在胶质细胞和神经元之间的分子机制

• 批准号: 18053004
• 负责人: 橋本 謙二
• 金额: $ 3.9万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18053004/
• 关键词: D型アミノ酸; D型セリン; NMDA受容体; D型アミノ酸分解酵素; 脳内透析法; 驚愕反応; 統合失調症; 認知機能障害

NMDA受容体を介するグルタミン酸神経伝達の異常は、統合失調症などの精神疾患の病態に関与していることが示唆されていることよりNMDA受容体拮抗薬MK-801は、統合失調症の動物モデルとして頻繁に使用されている。MK-801の投与はマウスにおいて驚愕反応に対する異常を引き起こすことが知られていることより、MK-801投与によるプレパルス抑制障害モデルは新規非定型抗精神病薬の開発に有用であると思われる。一方、D型セリンはNMDA受容体のグリシン結合部位に作用する内在性調節分子であり、以前我々は統合失調症患者の血清中D型セリン濃度が健常者と比較して減少していることを報告した。D型セリンは主にグリア細胞で合成され、ニューロンに存在するNMDA受容体に作用することが知られている。またD型セリンは抹消から投与した場合、抹消臓器での分解などから脳内移行には多量のD型セリンが必要である。D型セリンはD型アミノ酸分解酵素(DAO)によって分解されることが知られているので、DAO阻害薬と併用投与することにより、D型セリンの投与量を軽減することが出来るのではと考え、DAO阻害薬とD型セリンの併用投与は、D型セリン単独投与と比較して、有意にMK-801投与によるプレパルス抑制障害モデルを改善した。さらに脳内透析法を用いてDAO阻害薬の併用による脳内D型セリン濃度を測定した。その結果、DAO阻害薬併用により、脳内D型セリン濃度が有意に高くなることを見出した。以上の結果より、DAO阻害薬とD型セリンの併用投与は統合失調症の新しい治療法として有用である可能性が示唆された。

NMDA を interface by let body す る グ ル タ ミ ン acid god 経 伝 の exception は, identity disorder な ど の mental disorders の pathological に masato and し て い る こ と が in stopping さ れ て い る こ と よ り NMDA by let body antagonism 薬 MK - 801 は, identity disorder の animal モ デ ル と し て に frequently use さ れ て い る. MK - 801 cast and は の マ ウ ス に お い て consternation the 応 に す seaborne る abnormal を lead き up こ す こ と が know ら れ て い る こ と よ り, MK - 801 cast and に よ る プ レ パ ル ス inhibit handicap of モ デ ル は new rules atypical antipsychotic 薬 の open 発 に useful で あ る と think わ れ る. Side, D type セ リ ン は NMDA by let body の グ リ シ ン combining site に role す る molecular switches internality で あ り, before I 々 は の identity disorder patients serum type D セ リ ン concentration が kin who often と compare し て reduce し て い る こ と を report し た. Type D セ リ ン は main に グ リ ア cells で synthetic さ れ, ニ ュ ー ロ ン に exist す る NMDA subjected to let body に す る こ と が know ら れ て い る. ま た type D セ リ ン は effacement か ら cast with し た occasions, effacement viscera で の decomposition な ど か ら 脳 internal migration に は の abundant type D セ リ ン が necessary で あ る. Type D セ リ ン は type D ア ミ ノ acid decomposition enzyme (DAO) に よ っ て decomposition さ れ る こ と が know ら れ て い る の で, DAO resistance against 薬 と and cast with す る こ と に よ り, D type セ リ ン の cast and quantity を 軽 minus す る こ と が out る の で は と え test, DAO resistance against 薬 と type D セ リ ン の and cast with は, type D セ リ ン compared with と し 単 alone Youdaoplaceholder0, interested in にMK-801 investment and によるプレパ ス ス inhibition of obstruction モデ を を improvement of た た. The さらに脳 internal dialysis method を uses a <s:1> てDAO inhibitor and <s:1> concentration を of type D in による脳 to determine <s:1> た. そ の results, DAO resistance against 薬 and に よ り, 脳 type D セ リ ン high concentration が intentionally に く な る こ と を shows し た. の above results よ り, DAO resistance against 薬 と type D セ リ ン の and cast with は identity disorder の new し い therapy と し て useful で あ が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

D-Amino acids

D-氨基酸

• 发表时间: 2008
• 作者: Duvall B.;et. al.;Hashimoto K.
• 通讯作者: Hashimoto K.

Fabp7 maps to a quantitative trait locus for a schizophrenia endophenotype.

• DOI: 10.1371/journal.pbio.0050297
• 发表时间: 2007-11
• 期刊: PLOS BIOLOGY
• 影响因子: 9.8
• 作者: Watanabe, Akiko;Toyota, Tomoko;Owada, Yuji;Hayashi, Takeshi;Iwayama, Yoshimi;Matsumata, Miho;Ishitsuka, Yuichi;Nakaya, Akihiro;Maekawa, Motoko;Ohnishi, Tetsuo;Arai, Ryoichi;Sakurai, Katsuyasu;Yamada, Kazuo;Kondo, Hisatake;Hashimoto, Kenji;Osumi, Noriko;Yoshikawa, Takeo
• 通讯作者: Yoshikawa, Takeo

Glycine transporter-1 inhibitors as novel therapeutic drugs for schizophrenia

• DOI: 10.2174/187152407781669161
• 发表时间: 2007-09-01
• 期刊: Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry
• 作者: Hashimoto, Kenji

The NMDA Receptor Hypofunction Hypothesis for Schizophrenia and Glycine Modulatory Sites on the NMDA Receptors as Potential Therapeutic Drugs

• 发表时间: 2006
• 作者: K. Hashimoto

Potentiation of the NMDA receptor-mediated responses through the activation of the glycine site by microglia secreting soluble factors

• DOI: 10.1002/glia.20322
• 发表时间: 2006-04-15
• 期刊: GLIA
• 影响因子: 6.2
• 作者: Hayashi, Y;Ishibashi, H;Nakanishi, H
• 通讯作者: Nakanishi, H