骨芽細胞における核小体型副甲状腺ホルモン関連ペプチドの新規作用

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平成20年度は核小体型PTHrP cDNAを組み込んだtype I collagen promoter enhancer cassetteを受精卵にmicroinjectionしてトランスジェニックマウスを作製した。さらに、核小体型PTHrPに対して分泌型の正常PTHrPを過剰産生するトランスジェニックマウスもコントロール実験として同時に作製している。その結果、我々の予想に反して、核小体型PTHrPトランスジェニックマウスではダイナミックな組織異常を観察することができなかったことから、核小体型PTHrPは軟骨細胞(前々年度に報告)と骨芽細胞に対する作用が異なる可能性が示唆された。一方、分泌型PTHrPを骨芽細胞に過剰発現させた場合は新生仔は死産となり、組織解析を行うと軟骨が伸張する一方で軟骨内骨化が阻害されていること、さらには一部の軟骨原器が異常拡大していることが明らかとなった。原因として皮質骨や僅かに形成される骨梁の骨芽細胞から過剰量のPTHrPが産生されて、軟骨細胞の受容体に作用したと考えられる。この表現系についても我々の予想を超えており、従来、パラクライン的に作用すると考えられてきたPTHrPが、比較的離れた部位に影響を及ぼすことが明らかとなった。現在、核小体型PTHrPトランスジェニックマウスでの微細構造学的異常、および骨芽細胞系細胞の分化異常がないか検索していると共に、副産物的に得られた分泌型PTHrPトランスジェニックマウスにおける軟骨伸張の分子細胞メカニズムを引き続き解析している。