ニトロ化核酸によるタンパク質修飾とシグナル伝達機構

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我々は、熊本大学の赤池らと共同で、新規の内因性ヌクレオチドである8-ニトロ-cGMPを発見した。本研究は、この初期成果をもとにして、ニトログアノシン誘導体の機能解析を目指しておこなった。まず、ニトロcGMPの化学構造と、細胞保護効果の関連を調べるため、合成誘導体のヘムオキシゲナーゼ-1誘導増強活性を測定した。その結果、本活性に関しては、環状リン酸構造が必須ではなく、リボース環部の化学修飾が可能であることがわかった。そこで、5'位にアジドをもつ化学プローブを合成し、S-グアニル化の標的タンパク質の解析を実施した。また、内因性ニトロcGMPの生成過程についても研究した。ニトロGTPを前駆体として、グアニル酸シクラーゼによってニトロcGMP演生成する可能性があるため、8-ニトロGTPを化学合成した。さらに、この化合物を基質とした酵素反応を検討した。ニトロGTPは、ニトロ基を含むRNA鎖の前駆体としても働く可能性がある。本研究によって、ニトロ化核酸研究の基礎となる種々の化学プローブが合成された。また、機能解明に使用する培養細胞系の整備も進めた。本研究課題の成果を基に、今後はシグナル伝達機構の全容解明が進むと期待される。