「口腔扁平上皮癌で見いだされた変異型p53癌抑制遺伝子の細胞癌化における役割」

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我々はこれまでに口腔扁平上皮癌について、癌関連遺伝子のうちp53癌抑制遺伝子の変異が最も高率でおきており、細胞株については変異がp53蛋白質のコドン126から305に散らばって生じていることを明らかにした。しかし個々の変異が口腔癌の発症にどの様に関わるかについては不明である。本研究においてはまず細胞株が樹立できなかった口腔扁平上皮癌腫瘍組織のp53変異を同定し、in vitro mutagenesis法をもちいて変異型p53遺伝子を作成した。さらに、樹立できた細胞株のp53遺伝子についても変異遺伝子を作成し、CMWあるいはLTRベクターで発現させ、それぞれの生物活性と生化学的機能変化を解析し、以下の結果をえた。(1)LTR発現型変異p53遺伝子を用いて活性化rasとの協同作用によるREFのトランスフォーム能およびHSC70との結合能をしらべたところ、両者の間に正の相関が認められ特に保存域Vの変異では両者ともに低下していた。(2)HSC70のプロモーターに対して野生型p53癌抑制遺伝子は転写を抑制したが、変異型p53はそれらのトランスフォーム能にほぼ比例して転写を上昇させ、この上昇に関わるエレメントはHSE(heat shock ekement)であった。(3)p53結合配列をもつプローモーターに対しては、既報のように野生型は転写を活性化し、変異型では変化が見られなかったが、保存域Vの変異株のなかには活性化能をもつものもあった。したがって保存域Vの変異には野生型に近い性質を示すものがある。なおこの結果と癌の悪性度との間に関連は見いだせなかった。また細胞株を樹立できた腫瘍とできなかった腫瘍との間で、p53変異の頻度、生物活性、生化学的機能変化に有意な差は見いだせなかった。従ってp53変異は細胞樹立化に重要ではないと考えられた。