Peroxynitriteの作用機序の分子機構

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一酸化窒素(NO)が血管内皮細菌において,血管平滑筋弛緩作用を示すことが発見されて以来,種々の細胞,臓器でNOの生理機能が明らかになった。白血球においては,食作用時にNOとスーパーオキサイドアニオン(O_2-)が同時に生成することから,C_2-とNOとが反応してperoxynitrite (ONOO-)が生成し,これが酸化毒性の強い活性種として働いていると提唱されている。しかしながら細胞内でこの反応がおこるかどうか,もしおこるとすればこの生成物であるperoxynitriteがどのような生理作用を持つのか全く分かっていない。本研究ではこれらの点に注目し,NOとO_2-の反応過程,およびその生成物であるperoxynitriteの反応性をパルスラジオリシス法を用いて調べ,この反応の生理的意義について考察した。その結果,NOはO_2-と3.8x109M-1s-1で反応しperoxynitriteが生成することが分かった。この値はO_2-とスーパーオキサイドヂスムターゼ(SOD)の反応速度より大きいことから,SODが存在する細胞分画においても,この反応がおこることを示している。さらにこのようにして生成したperoxynitriteと種々の生体分子に対する反応性について検討した。その結果,peroxynitriteはNADHを酸化してNAD^+にし,SH化合物であるシステインやGSHを酸化することが明らかになった。しかしながら、この反応速度は他のラジカル種による酸化反応の速度と比較してかなり小さく,また生体で抗酸化剤として知られている。ハイドロキノン,アスコルビン酸,ビタミンEのモデル化合物であるtrolaxとの反応は観測されなかった。一方peroxynitriteは一連のフェノール誘導体をニトロ化することが分かった。このことはperoxynitriteはheterolyticに開裂し,その結果NO_2^+が生成することが分かった。