神経ペプチドPACAPによる糖尿病の分子病態制御に関するゲノム薬理学的研究

神经肽PACAP分子控制糖尿病的药物基因组学研究

• 批准号: 14657025
• 负责人: 馬場 明道
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657025/
• 关键词: PACAP; 糖尿病; トランスジェニックマウス; ランゲルハンス島; β細胞新生; 肥満; インスリン; 膵臓

神経ペプチドPACAPは、VIP、グルカゴン、GLP-1等と同族であり、神経伝達物質・調節因子として働いている。最近、超低濃度(10^<-14>M)PACAPが、インスリン分泌をグルコース依存的に促進することが見い出された。また連鎖解析により、PACAP遺伝子の存在する18p11の範囲と糖尿病の連鎖が示された。しかし、PACAPのin vivo作用あるいは糖代謝恒常性における長期作用については、依然十分には研究されていない我々は、PACAPの生理・病態的意義を解明するため、PACAP欠損マウス、膵臓ラ氏島(膵島)特異的PACAP過剰発現トランスジェニック(Tg/+)マウス、他を作製して、in vivo機能を追求してきている。本研究は、これら変異マウスに対して、遺伝的および非遺伝的に糖尿病態を惹起し、糖代謝恒常性におけるPACAPシグナルの意義を解明することを目的として実施し、以下の成績を得た。1.PACAP Tgマウスと優性遺伝形式で肥満・糖尿病を発症するKKAyマウス(Ay/+)との交雑第一世代マウスを作製して、それらの表現型について解析を行った。2.Ay/+およびTg/+:Ay/+マウスは、5〜8週齢頃から肥満になり、インスリン抵抗性が生じた。このときTg/+:Ay/+マウスの平常時血漿インスリン値の上昇は、Ay/+マウスに比べ最大60%程度抑制されていた。3.Ay/+マウスに顕著に認められる膵島の過形成について詳細に解析したところ、100,000μm^2以上の断面積がある非常に大きな膵島の数が、Tg/+:Ay/+マウスでは有意かつ選択的に減少していた。4.Laser capture microdissection(LCD)法とジーンチップ解析を組み合わせることにより、膵島の遺伝子発現プロフィール解析を行うことに成功した。5.その結果、Ay/+あるいはTg/+:Ay/+マウスにおいて選択的に発現変化する既知・未知遺伝子を見い出し、糖尿病の進行、膵島過形成あるいは膵島massの制御への関与について、解析を進めた。

God 経 ペ プ チ ド PACAP は, VIP, グ ル カ ゴ ン, glp-1 と kin で あ り, god 経 伝 of material, adjusting factor と し て 働 い て い る. Recently, ultra-low concentration (10 ^ < - > 14 M) PACAP が, イ ン ス リ ン secretion を グ ル コ ー ス dependent に promote す る こ と が see い out さ れ た. Youdaoplaceholder0 chain analysis によ and the 伝 offspring of PACAP have する18p11 <s:1> typical 囲と diabetes <s:1> chain が shows された. <s:1> youdaoplaceholder5 <s:1>, PACAP <s:1> in Vivo role あ る い は sugar metabolism constancy に お け に る long-standing つ い て は, still very に は research さ れ て い な い I 々 は, PACAP の physiological, pathological significance を interpret す る た め, PACAP owe damage マ ウ ス, crucial Cui ラ island (Cui island) specific PACAP turning 発 now ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク (Tg / +) マ ウ ス He を makes て, in vivo functions を pursues て て て て る る. This study は, こ れ ら - different マ ウ ス に し seaborne て, but 伝 お よ び intangible 伝 に diabetic state を provoked し constancy, sugar metabolism に お け る PACAP シ グ ナ ル の meaning を interpret す る こ と を purpose と し て be し, the following の grades を た. 1. PACAP Tg マ ウ ス と prepotency heritage 伝 form で against fat, diabetes を 発 disease す る KKAy マ ウ ス (Ay / +) と の pay 雑 first generation マ ウ ス を cropping し て, そ れ ら の phenotype に つ い analytical line を っ て た. 2. Ay / + お よ び Tg / + : Ay / + マ ウ ス は, 5 ~ 8 weeks 齢 recollected か ら fat against に な り, イ ン ス リ ン resistance が raw じ た. こ の と き Tg / + : Ay / + マ ウ ス の when normal plasma イ ン ス リ ン numerical の rise は, Ay / + マ ウ ス に than べ maximum 60% inhibition さ れ て い た. 3. Ay / + マ ウ ス に 顕 the に recognize め ら れ る の Cui island had formed に つ い て detailed analytical し に た と こ ろ の area 100000 mu m ^ 2, が あ る very big に き な Cui island の が, Tg / + : Ay / + マ ウ ス で は intentionally か つ sentaku に reduce し て い た. 4. Laser capture microdissection (LCD) method と ジ ー ン チ ッ プ parsing を group み close わ せ る こ と に よ り, の Cui island but 伝 発 now プ ロ フ ィ ー ル parsing line を う こ と に successful し た. , Ay / + 5. そ の results あ る い は Tg / + : Ay / + マ ウ ス に お い て sentaku of に 発 now - the す る is known, unknown legacy 伝 son を い し, diabetes was formed by, Cui island の あ る い は Cui island mass の suppression へ の masato and に つ い て, parse を into め た.

项目成果

Multiple reproductive defects in PACAP-deficient females

PACAP 缺陷女性的多种生殖缺陷

• 发表时间: 2002
• 期刊: Regal Pept 109(1-3)
• 作者: Yamamoto K;Matsuyama S;Freson K;Shintani N
• 通讯作者: Shintani N

Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide does not colocalize with vasoactive intestinal polypeptide in the hypothalamic magnocellular nuclei and posterior pituitary of cats and rats

垂体腺苷酸环化酶激活多肽不与猫和大鼠下丘脑大细胞核和垂体后叶中的血管活性肠多肽共定位

• 发表时间: 2003
• 期刊: Endocrine 22・3
• 作者: M.Tsuda;A.Mizokoshi;Y.Shigemoto-Mogami;S.Koizumi;K.Inoue;Vereczki V
• 通讯作者: Vereczki V

PAC_1 receptor-mediated relaxation of longitudinal muscle of the mouse proximal colon

PAC_1受体介导的小鼠近端结肠纵向肌松弛

• 发表时间: 2002
• 期刊: Jpn J Pharmacol 90(1)
• 作者: Kawaguchi C;橋本 均;Vereczki V;Hashimoto H;Mukai K
• 通讯作者: Mukai K

The pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide is a physiological

垂体腺苷酸环化酶激活多肽是一种生理活性多肽。

• 发表时间: 2003
• 期刊: J Clin Invest (印刷中)
• 作者: Yamamoto K;Matsuyama S;Freson K
• 通讯作者: Freson K

遺伝子改変マウスを用いた神経ペプチドPACAPのin vivo機能解析

使用转基因小鼠对神经肽 PACAP 进行体内功能分析

• 发表时间: 2003
• 期刊: 日本薬理学雑誌 122・5
• 作者: Nishii;T.;Sugano;N.;Miki;H.;Koyama;T.;Yoshikawa;H.;橋本 均
• 通讯作者: 橋本 均