神経ペプチドPACAPによる糖尿病の分子病態制御に関するゲノム薬理学的研究

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神経ペプチドPACAPは、VIP、グルカゴン、GLP-1等と同族であり、神経伝達物質・調節因子として働いている。最近、超低濃度(10^<-14>M)PACAPが、インスリン分泌をグルコース依存的に促進することが見い出された。また連鎖解析により、PACAP遺伝子の存在する18p11の範囲と糖尿病の連鎖が示された。しかし、PACAPのin vivo作用あるいは糖代謝恒常性における長期作用については、依然十分には研究されていない我々は、PACAPの生理・病態的意義を解明するため、PACAP欠損マウス、膵臓ラ氏島(膵島)特異的PACAP過剰発現トランスジェニック(Tg/+)マウス、他を作製して、in vivo機能を追求してきている。本研究は、これら変異マウスに対して、遺伝的および非遺伝的に糖尿病態を惹起し、糖代謝恒常性におけるPACAPシグナルの意義を解明することを目的として実施し、以下の成績を得た。1.PACAP Tgマウスと優性遺伝形式で肥満・糖尿病を発症するKKAyマウス(Ay/+)との交雑第一世代マウスを作製して、それらの表現型について解析を行った。2.Ay/+およびTg/+:Ay/+マウスは、5〜8週齢頃から肥満になり、インスリン抵抗性が生じた。このときTg/+:Ay/+マウスの平常時血漿インスリン値の上昇は、Ay/+マウスに比べ最大60%程度抑制されていた。3.Ay/+マウスに顕著に認められる膵島の過形成について詳細に解析したところ、100,000μm^2以上の断面積がある非常に大きな膵島の数が、Tg/+:Ay/+マウスでは有意かつ選択的に減少していた。4.Laser capture microdissection(LCD)法とジーンチップ解析を組み合わせることにより、膵島の遺伝子発現プロフィール解析を行うことに成功した。5.その結果、Ay/+あるいはTg/+:Ay/+マウスにおいて選択的に発現変化する既知・未知遺伝子を見い出し、糖尿病の進行、膵島過形成あるいは膵島massの制御への関与について、解析を進めた。