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ビタミンKの骨粗鬆症治療薬としての新しい作用メカニズムの解明

阐明维生素 K 作为骨质疏松症治疗剂的新作用机制

基本信息

批准号：
14657262
负责人：
井上聡
金额：
$ 1.79万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

退行期骨粗鬆症では加齢にともなう骨量の減少と骨の微細構造の変化から脆弱性が亢進し、それに基づき骨折を引き起こしやすい状態となっている。とくに高齢者の生活の質を著しく低下させるため、本症の病態の解明と治療法の確立が強く望まれている。'近年ビタミンKが、骨粗鬆症治療薬として有効であることが日本独自の臨床研究により発見された。ビタミンKの作用は、(1)ビタミンK依存性蛋白を介する作用と、(2)骨への直接作用を含むそれ以外の作用から成り立っている。その作用を解明するためには、(1)と(2)の作用を分離する必要があり、その目的で(1)の作用を改変させたモデル動物を作製して解析した。ビタミンK依存性ガンマカルボキシラーゼとビタミンK依存性蛋白質のcDNAを単離同定し、ゲノム上の遺伝子を構造決定した。この遺伝子を欠失もしくは過剰発現させるためのDNAベクターを作製し、遺伝子改変マウスを作製した。特にビタミンK依存性蛋白質であるオステオカルシンのコンディショナルトランスジェニック動物で骨の石灰化異常が示された。また(2)に関してはビタミンKが骨の細胞において作用する核内受容体として新たにSXR/PXRを見出した。この経路により、骨芽細胞のマーカーであるアルカリフォスファターゼ、オステオポンチン、オステオプロテジェリン、MGPが誘導されることを世界に先駆けて示した。この新規作用経路の個体における役割を知るためには、動物モデルを作製する必要があり、現在ノックアウト動物モデルを解析している。これらモデル動物由来の骨組織、骨細胞を用いることにより、ビタミンKの基本的作用機構の解明に大きく貢献できるものと考えられる。

Degenerative osteoporosis is caused by a reduction in bone mass and a change in the fine structure of the bone. Fragility が hyperactivity し, それに base づき fracture を inducing き rise こしやすい status となっている. The quality of life of a tall person is low, and the quality of life of a high-ranking person is low. 'In recent years, Japan's original clinical research on the effective treatment of osteoporosis and osteoporosis has been carried out. The action of ビタミンKのは, (1) the action of ビタミミンK-dependent protein をmediated and する, (2) the direct action of bone へのをむむそれ and the action other than から成り立っている. The role of (1) and (2) is separated and necessary.り、そのpurposeで(1)の Effectをchange変させたモデルAnimal を ProductionしてANALYSISした.ビタミンK-dependent protein ガンマカルボキシラーゼとビタミンK-dependent protein のcDNAを単同定し、ゲノム上の缝子をstructural decisionした.この缝子を不了もしくは高剰発appearsさせるためのDNAベクターをmakingし、缝子褉マウスをmakingした.特にビタミンK-dependent protein protein Abnormal calcification of the bones of animals.また(2)に关してはビタミンKがboneのcellにおいて EffectするIntranuclear Receptorとして新たにSXR/PXRを见出した.この経路により, Osteoblast のマーカーであるアルカリフォスファターゼ, オステオポンチン, オステオプロテジェリン, MGPがinducing されることを世界に First 駆けて Show した.この新regulation的経路の自路における丫杀を知るためには、Animal モデルをIt's necessary to make a するがあり, and now a ノックアウトanimal モデルをanalyze している. Bone tissue and bone cells derived from animals are used for bone tissue and bone cells The explanation of the basic function mechanism of ンK is made by the large contribution of the できるものと考えられる.