Identification of resistant mechanisms of tumor cells against CAR-T cell-mediated cytotoxicity

肿瘤细胞对 CAR-T 细胞介导的细胞毒性的耐药机制的鉴定

• 批准号: 22H02910
• 负责人: 井上 聡
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Keio University (2023)Aichi Cancer Center Research Institute (2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02910/
• 关键词: CAR-T細胞; ゲノム異常; がん免疫; 個別化医療; 細胞免疫治療

本研究ではがん細胞ごとにその固有の性質として、T細胞による細胞傷害活性に対する感受性が異なり、このことがCAR-T細胞療法などの免疫細胞療法に対する治療効果に大きく関わっているという仮説のもと、研究を行っている。今年度、CART細胞に対するがん細胞株感受性データベースの構築を行った。遺伝子発現プロファイルをもとに抵抗性細胞群と感受性細胞群との比較解析を行ったところ、複数の抵抗性因子候補を抽出した。これらの抵抗性因子は、がん種に依存せず検出されたことから、CAR-T細胞の腫瘍細胞への感受性を規定する根幹的な因子である可能性が示唆された。一方、感受性と遺伝子変異については、特定の遺伝子変異が抵抗性細胞株において高頻度に認められたが、統計上の有意性が認められず、感受性データベースを拡大することによる検証が必要であることが示された。同定した抵抗性因子に対して、抵抗性に関わる分子機序をin vitro系において解析した。その結果、抵抗性因子の下流シグナルが活性化していることが確認できたため、抵抗性因子の抽出法の妥当性を確認した。続いて、抵抗性因子に着目してCAR-T細胞による治療効果の改善を試みたところ、2種類のin vitro実験系と１種類のin vivo腫瘍モデル系において顕著な治療効果の改善が認められた。以上のように本年度の実験結果から、感受性データベースを基軸とした抵抗性因子の同定、抵抗性因子に着目した治療効果の改善という研究目標の妥当性を確認することが出来たため、今年度の計画の進捗は当初の予定通りであると判断した。

In this study, we used the method of immune cell therapy (CAR-T), immune cell method (immune cell method), and so on. This year, the sensitivity of the CART cell line was significantly higher than that of the control group. The number of resistant cells, the susceptibility of the cell population, the sensitivity of the cell population, the analysis of the cell population, the number of resistance factors, and the extraction of resistance factors. The factors that affect the resistance factor, the dependence factor, the sensitivity of the CAR-T cell and the cellular sensitivity of the root system indicate the possibility of instigation. On the one hand, the receptivity, the sensitivity, the resistance, the cell line, the sensitivity, the resistance, the resistance, the sensitivity, the sensitivity, the The molecular sequences of resistance factor and resistance factor were identified by in vitro. The results showed that the resistance factor was confirmed by the extraction method, and the resistance factor was confirmed by the extraction method. The resistance factors are aimed at the improvement of CAR-T disease, the improvement of in vivo disease, the improvement of in vivo disease, and the improvement of treatment. The results of this year's study show that the results of this year's study are the same, the susceptibility factors are the same, and the resistance factors are targeted at improving the results of the study. make sure that the results of the study are appropriate, and that the results of this year's plan have been approved at the beginning of the year.

项目成果

Genetic ablation of PRDM1 in antitumor T cells enhances therapeutic efficacy of adoptive immunotherapy

抗肿瘤 T 细胞中 PRDM1 的基因消除可增强过继免疫疗法的疗效

• DOI: 10.1182/blood.2021012714
• 发表时间: 2022
• 期刊: Blood
• 影响因子: 20.3
• 作者: Toshiaki Yoshikawa;Zhiwen Wu;Satoshi Inoue;Hitomi Kasuya;Hirokazu Matsushita;Yusuke Takahashi;Hiroaki Kuroda;Waki Hosoda;Shiro Suzuki;Yuki Kagoya
• 通讯作者: Yuki Kagoya

CD83 expression characterizes precursor exhausted T cell population.

CD83 表达是前体耗尽 T 细胞群的特征。

• DOI: 10.1038/s42003-023-04631-6
• 发表时间: 2023-03-11
• 期刊: Communications biology
• 影响因子: 5.9