利用衰老相关的克隆造血作用进行有效的 CAR-T 细胞治疗-猫眼课题宝

利用衰老相关的克隆造血作用进行有效的 CAR-T 细胞治疗

批准号：

22K19474

负责人：

井上聡

金额：

$4.16万

依托单位：

Aichi Cancer Center Research Institute

依托单位国家：

日本

项目类别：

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

财政年份：

2022

资助国家：

日本

项目状态：

已结题

起止时间：

2022-06-30 至 2024-03-31

来源：

https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19474/

关键词：

CAR=T細胞ゲノム異常クローン性造血加齢

项目摘要

项目成果

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加齢に伴い末梢血T細胞において蓄積される遺伝子変異を同定し、これらの変異遺伝子を野生型T細胞に付加することにより、その長期生存能を高め、同細胞から作製される抗腫瘍T細胞が持続的な治療効果を誘導できるという仮説を立て、研究を進めている。本研究計画では、本年度は、末梢血T細胞における加齢に伴う遺伝子変異を検出し、加齢に伴う遺伝子変異(群)が正常T細胞機能の長期生存能に寄与するか否かを解析した。健常人T細胞をCD34やCD38などの細胞表面マーカーなどで分画し、低頻度のアレル頻度ながら認められるゲノム異常の検出に成功した。これらの濃縮により、変異頻度（VAF)の増加が認められ、低頻度ながら正常末梢血中の遺伝子変異の検出に成功した。しかしながら、より多くの細胞表面マーカーを活用することで更なる変異頻度の増加が認められるケースも散見されており、現在、信頼性と効率面で優れた分画プロトコールの確立に向けて条件検討中である。加齢性クローン造血に好発する遺伝子変異として有名なTET2遺伝子やDNMT3A遺伝子をノックアウトさせたCAR-T細胞は、期待通り、顕著な分化障害による未分化性の亢進が認められた。新規の遺伝子変異として、低頻度ながら変異が認められたDUSP22について、CAR-T細胞の機能解析を行った。その結果、DUSP22-KO CAR-T細胞は、増殖能の増加が認められた。しかしながらT細胞分化、サイトカイン産生、グランザイムBなどの細胞障害性因子の産生に影響が認められなかった。現在、DUSP22以外の新規の加齢性クローン造血関連遺伝子変異を対象に、CAR-T細胞の機能解析（分化障害、サイトカイン産生、細胞障害性、細胞増殖）を検証している。

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科研奖励(0)

会议论文

Genetic ablation of PRDM1 in antitumor T cells enhances therapeutic efficacy of adoptive immunotherapy

抗肿瘤 T 细胞中 PRDM1 的基因消除可增强过继免疫疗法的疗效

DOI： 10.1182/blood.2021012714

发表时间： 2022

期刊：

Blood

影响因子： 20.3

作者：

[Toshiaki Yoshikawa, Zhiwen Wu, Satoshi Inoue, Hitomi Kasuya, Hirokazu Matsushita, Yusuke Takahashi, Hiroaki Kuroda, Waki Hosoda, Shiro Suzuki, Yuki Kagoya]

通讯作者： Yuki Kagoya

CD83 expression characterizes precursor exhausted T cell population.

CD83 表达是前体耗尽 T 细胞群的特征。

DOI： 10.1038/s42003-023-04631-6

发表时间： 2023-03-11

期刊：

Communications biology

影响因子： 5.9

作者：

[]

通讯作者：