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放射線照射は癌浸潤を促進する-膵癌治療の新たな複合療法へむけて

放射促进癌症侵袭——寻找治疗胰腺癌的新联合疗法

基本信息

批准号：
14657309
负责人：
田中雅夫
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657309/
关键词：
膵癌放射線照射 MMP HGF c-met NK4 MMP阻害剤浸潤・転移浸潤転移 c-Met

项目摘要

我々は、難治癌である膵癌を研究対象とし、重要な生物学的悪性形質である浸潤・転移能に与える放射線照射の影響について検討した。放射線照射が膵癌細胞の増殖をほぼ完全に抑制する10Gyで、浸潤能は2倍となり、同様に遊走能、スキャタリングも亢進することが複数の膵癌細胞株で確認された。つぎに、浸潤能・運動能と密接に関連するマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)ならびにセリンプロテアーゼの活性と、それぞれの阻害剤の影響を検索した。その結果、放射線照射はMMP-2の発現を特異的に増強し、その阻害剤であるCGS27023Aが放射線による浸潤促進効果を極めて有効に抑制することを見いだした。この新な知見は「MMP阻害剤併用による放射線治療増強効果」として特許申請し、論文に報告した(clinical Cancer Research 2002)。膵癌の浸潤能は、HGF/c-met系に強く依存していることを独自に報告していたので、放射線とHGF/c-met系についても更に検討した。放射線照射後の膵癌細胞浸潤能はHGF存在下で更に強く促進された。その機構について検索するためにHGF受容体であるc-metの発現について検索すると、放射線照射は膵癌細胞のc-metの発現を明らかに増強しており、さらにc-metのリン酸化体であるp-metも増加していることが判明した。癌細胞の運動能はMAPキナーゼの活性に依存するが、p-metの増加と連動してMAPキナーゼ活性も放射線照射によって亢進していた。HGFアンタゴニストであるNK4は、HGFがc-met受容体への結合によってもたらす全てのシグナル伝達を競合阻害し、放射線照射によるHGF存在下の浸潤・運動能促進効果を強く阻害した。すなわち、NK4は膵癌の放射線治療の時に誘導される負の作用である浸潤能促進効果を有効に阻害する物質であることを示した。(Int J Cancer 2003)

We are investigating the effects of radiation exposure on invasive, migratory and biological characteristics of refractory cancer. Radiation irradiation completely inhibited the proliferation of cancer cells by 10Gy, and the invasion energy was 2-fold higher than that of normal cells. The influence of the active and passive inhibitors on the permeability, kinetic energy, and adhesion of the particles was investigated. As a result, MMP-2 production was specifically enhanced by radiation exposure, and the inhibition effect of CGS 27023A was significantly enhanced by radiation exposure. This new knowledge is reported in the paper "Enhanced Effects of Radiation Therapy with MMP Inhibitors"(Clinical Cancer Research 2002). Cancer invasion is strongly dependent on HGF/c-met system, and radiation is strongly dependent on HGF/c-met system. The invasion of cancer cells after radiation irradiation was enhanced by HGF. The mechanism of c-met formation in HGF receptor was investigated. It was found that c-met formation in cancer cells was enhanced by radiation irradiation. The motility of cancer cells depends on the activity of MAP, and the increase of p-met is linked to the activity of MAP and the increase of radiation. NK4, HGF, c-met receptor binding, total cell adhesion, and strong cell adhesion in the presence of HGF. NK4 has been shown to have a negative effect on the induction of radiation therapy for cancer, and to promote the formation of harmful substances. (Int J Cancer 2003)