定型および非定型抗精神病薬のドーパミン受容体に対する作用の検討ーD3.D4およびD5受容体を中心にしてー

检查典型和非典型抗精神病药物对多巴胺受体的影响 - 重点关注 D3、D4 和 D5 受体 -

• 批准号: 04670685
• 负责人: 松原 繁廣
• 金额: $ 0.7万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 1993
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04670685/
• 关键词: 抗精神病; 非定型抗精神病薬; D4受容体; [^3H]clozapine

抗精神病薬の抗ドーパミン作用、ことにD3、D4、D5受容体に対する作用の検討を進めている。分子生物学的手法を用いての検索を計画していたが、現時点で完成したのはD4受容体のmRNAのプライマーのみであるので、まず米国サンド社よりD4受容体に高い親和性をもつ非定型抗精神病薬clozapineの[3H]標識体(以下[3H]CLZ)の提供を受け、これにより脳内各部位でその結合特性の検討を開始した。ラット脳より大脳皮質、辺緑系、線条体、海馬の4部位を切出し、膜標品を作成して[3H]CLZの結合実験を行った。25℃のインキュベーション温度では、[3H]CLZの結合はいずれの部位においても約10分でプラトーに達し、1時間後まで結合は持続した。[3H]CLZの結合がプラントーに達した後、高濃度の非標識CLZを加えると、[3H]CLZの結合は急速に解離し、その結合が可逆的であることが確認された。算出された解離定数は各部位でほとんど差がなく、また高親和性、低親和性の2部位よりなることが示された。次に10μMのCLZにより非特異的結合を規定し、各部位における[3H]CLZの特異的結合の薬理学的特性の予備的検討を行った。ムスカリン性コリン拮抗薬(atropine)、ヒスタミンH1拮抗薬(pyrilamine)、ドーパミンD2拮抗薬(sulpiride)、セロトニン2拮抗薬(ketanserin)、アルファ1アドレナリン拮抗薬(prazosine)、アルファ2アドレナリン拮抗薬(yohimbin)による[3H]CLZ結合阻害実験を行った。いずれの部位においても[3H]CLZ結合の約10〜50%はatropineに対して高い親和性を示した。線条体における[3H]CLZ結合のうちsulpirideの親和性が高いのは約20%程度に過ぎなかった。ヒスタミンH1部位の混入がめだったのは辺緑系であるが、特異的結合の20〜30%であり、他の部位では10%前後であった。

The study on the antipsychotic effect of antipsychotic agents on D3, D4 and D5 receptors Molecular biology approaches to the use of middle and late detection of D4 receptor mRNA expression in the middle and late stages of the study began to explore the binding characteristics of D4 receptor mRNA expression in the middle and late stages of the study. The four parts of the cortex, the green system, the linear body and the hippocampus were cut out, and the membrane standard was made into [3H]CLZ. 25℃ and temperature,[3H]CLZ binding in the middle of the site, about 10 minutes, 1 time later, binding in the middle of the site. The binding of [3H]CLZ is rapidly dissociated after high concentrations of non-labeled CLZ are added, and the binding of [3H]CLZ is reversible. The number of dissociations in each site was calculated. The two sites with high affinity and low affinity were shown. For the next 10μM CLZ, non-specific binding was defined, and specific binding properties of [3H]CLZ at each site were investigated. [3H]CLZ binding inhibition is carried out in the presence of atropine, pyrilamine, sulpiride, ketanserin, prazosin, yohimbin, etc. Approximately 10 to 50% of [3H]CLZ binding in the regions shown above demonstrates high affinity with atropine. The affinity of [3H]CLZ binding to sulpiride is high and about 20% higher. H1 part of the mixture of

项目成果

Shigehiro Matsubara: "Dopamine D-1,D-2 and Serotonin 2 Receptor Occupation by Typical and Atypical Antipsychotic Drugs in vivo" J.Pharmacol.Exp.Ther.

Shigehiro Matsubara：“体内典型和非典型抗精神病药物对多巴胺 D-1、D-2 和血清素 2 受体的占用”J.Pharmacol.Exp.Ther。