インスリン受容体基質1のインスリン作用における役割

胰岛素受体底物 1 在胰岛素作用中的作用

• 批准号: 06671008
• 负责人: 戸辺 一之
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06671008/
• 关键词: インスリン作用; インスリン抵抗性; ras; SH2蛋白質; インスリン受容体; チロシンキナーゼ; インスリン受容体基質

(1)ASH/Grb2のインスリン作用における役割我々は、インスリン受容体基質1(IRS-1)に結合するSH2/SH3蛋白としてAsh/Grb2蛋白質と見出したが、Ash/Grb2蛋白質はその2つのSH3領域を会してrasの活性化因子であるSosを結合する。我々は、Ash/Grb2のインスリン作用における役割を検討するため、インスリンにより形態変化がおこるRat1線維芽細胞にAsh/Grb2に対する抗体をマイクロインジェクトし、インスリンによる形態変化を抑制することを見出した。インスリンによるこの形態変化は30分で最大となり80分で元に戻る。抑制rasをマイクロインジェクトするとインスリンによるこの反応が止まることと、活性化rasをマイクロインジェクトするとインスリンによる形態変化によく似ていることからrasを介した作用と考えられる。これらのことから、Ash/Grb2はインスリン受容体キナーゼとrasの活性化をつなぐSH2/SH3蛋白質と考えられる。(2)インスリン受容体基質-1欠損マウスの作製とIRS-2の同定我々は、ホモロガスリコンビネーション法によりIRS-1を欠損したマウスを作製し、大きさが2/3になるという成長障害と軽度のインスリン抵抗性を呈した。我々はIRS-1を代替しうる基質があると考え、IRS-1欠損マウスの門脈よりインスリンを投与し、肝臓でのチロシンリン酸化を調べるとIRS-1より分子量が大きいpp190のチロシンリン酸化蛋白質が検出され、これはインスリン受容体基質2(IRS-2)と考えられる。さらに我々はIRS-2はフォスファチジルイノシトール3キナーゼ85kDaサブユニットとAsh/Grb2を結合することを見出し、PI3キナーゼもrasの活性化でもIRS-1を代替していると考えられる。

(1) ASH/Grb2 receptor matrix 1 (IRS-1) and SH2/SH3 protein binding Ash/Grb2 protein と见出したが, Ash/Grb2 protein はその2つのSH3 domain を会してrasのactivating factor であるSosをcombination する. I am 々は、Ash/Grb2のインスリンeffectにおける丒検恙るため、インスリンによりmorphological changeがおこるRat1 line dimension Germ cells Ash/Grb2 antibodies Antibodiesトし, インスリンによる form change を suppress することを见出した. The shape of the インスリンによるこの changes is 30 points and the maximum is 80 points and the yuan is に戻る. Inhibit ras をマイクロインジェクトするとインスリンによるこのreaction がstop まることと, activate ras をマイクロインジェクトするとインスリンによるform changeによくsimilar ていることからrasを Introduction した Effect と考えられる.これらのことから, Ash/Grb2 はインスリン acceptor キナーゼとrasのactivation をつなぐSH2/SH3 protein と考えられる. (2) インスリンReceiver matrix-1マウスの产とIRS-2の同定我々は、ホモロガスリコンビネーション法によりIRS-1を无码したマウスをproducedし,大きさが2/3になるというgrowth hindranceと軽度のインスリンresistant resistanceをpresentした. I々はIRS-1をsubstitutesしうるsubstrateがあるとtestえ、IRS-1 is missingマウスのPortal vein よりインスリンをinvestment し, Liver venous venous venous acidification を Adjustment べるとIRS-1 molecular weight is large, pp190 is a acidified protein, and is acidified protein, and is receptor matrix 2 (IRS-2). Ash/Gr b2を combines with することを见出し, PI3キナーゼもrasのactivated でもIRS-1を replaces していると考えられる.

项目成果

Tamemoto and Tobe et al: "Insulin resistance and growth retardation in mice lacking insulin receptor substrate" Nature. 372. 182-186 (1994)

Tamemoto 和 Tobe 等人：“缺乏胰岛素受体底物的小鼠的胰岛素抵抗和生长迟缓”自然。

Morino,Tobe,et al: "Matrix-integrin interaction activates the mitogen-activated protein kinase,p44erk-1 and p42erk-2." J.Biol.Chem.270. 269-273 (1995)

Morino, Tobe 等人：“基质-整合素相互作用激活丝裂原激活蛋白激酶 p44erk-1 和 p42erk-2。”

Tobe,K.et al: "Identification of a 190-kDa protein as novel substrate for the insulin receptor kinase functionally similar to insulin receptor substrate-1" J.Biol.Chem.270(in press). (1995)

Tobe, K. 等人：“鉴定 190 kDa 蛋白质作为胰岛素受体激酶的新型底物，其功能与胰岛素受体底物 1 相似”J.Biol.Chem.270（出版中）。

Kadowaki and Tobe et al: "A subtype of diabetes mellitus associated with a mutation of mitochondrial DNA." N.Engl.J.Med.330. 962-968 (1994)

Kadowaki 和 Tobe 等人：“与线粒体 DNA 突变相关的糖尿病亚型。”

Yamamoto-Honda,R and Tobe,K.,et al: "Upstream Mechanisms of glycogen synthase activation by insulin and insulin-like growth factor-I." J.Biol.Chem.270(in press). (1995)

Yamamoto-Honda,R 和 Tobe,K.,et al：“胰岛素和胰岛素样生长因子-I 激活糖原合酶的上游机制”。