PPARγの内因性リガンドの精製と同定

PPARγ内源配体的纯化和鉴定

• 批准号: 10877173
• 负责人: 戸辺 一之
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10877173/
• 关键词: チアゾリジン誘導体; PPARファミリー; PPARγのリガンド; 脂質代謝; インスリン抵抗性; インスリン受容体; インスリン受容体基質; IRS-1; IRS-2; IRS-3; インスリン作用; 発生工学

チアゾリジン誘導体は脂肪細胞に発現しているPPARγに働きかけ脂肪細胞への分化を亢進し、in vivoでインスリン抵抗性を改善する。新たなチアゾリジン誘導体であるKRP-297をZucker fattyラットに投与するとBRL-49,653とは対照的に肝臓においてZucker fattyラットで低下していたパルミチン酸からのCO_2やケトン体産生能が回復することを見出した。また、肝臓での脂質産生や中性脂肪の蓄積の抑制という点でKRP-297はBRL-49,653より効果的であった。次にKRP-297のPPARファミリーの活性化能を検討するとPPARα、PPARγの活性化能のED_<50>はそれぞれ1.0μmol/L、0.8μmol/Lであった。また、PPARα、PPARγへの結合の解離定数はそれぞれ228nmol/Lであった。KRP-297はこれまでのチアゾリジン誘導体とは異なりPPARαに結合しかつPPARαを活性化することが明らかとなった。さらにKRP-297は肝でのacyl-CoA oxidaseの発現及び活性をそれぞれ1.5倍、1.8倍に上昇させた。KRP-297のPPARγの活性化作用はBRL-49,653に比べて弱いが、全身でのインスリン抵抗性改善佐用はBRL-49,653よりも良好である。このことはKRP-297のPPARγの活性化作用が存在し肝臓での脂質代謝改善佐用などを介して全身でのインスリン抵抗性改善作用に関与しているものと思われた(Murakami et al.,Diabetes 47:1841-1847,1998)。

The expression of PPARγ in adipocytes increases the differentiation of adipocytes and improves insulin resistance in vivo. The new Zucker fatty class of KRP-297 and BRL-49,653 is the opposite of the Zucker fatty class of KRP-297 and the CO2 fatty class of KRP-297. KRP-297 and BRL-49,653 are effective inhibitors of lipid production and neutral fat accumulation. The activity of PPARα and PPARγ in KRP-297 <50>was 1.0μmol/L and 0.8μmol/L respectively. PPARα and PPAR γ were dissociated at 228nmol/L. KRP-297 is an inducer of PPAR α binding and activation. The production and activity of acetyl-CoA oxidase in KRP-297 increased by 1.5-fold and 1.8-fold respectively. The activation of PPARγ by KRP-297 was weaker than that by BRL-49,653, and the systemic resistance was improved by BRL-49,653. The activation of PPARγ by KRP-297 is associated with the improvement of lipid metabolism in the liver and the improvement of systemic resistance (Murakami et al., Diabetes 47:1841-1847,1998)。

项目成果

Terauchi,Y. et al.: "Development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the double knockout mice with disruption of insulin receptor substrate-1 and β-cell glucokinase genes : genetic reconstitution of doabetes as a polygenic disease"J. Clin. Inves

Terauchi, Y. 等人：“胰岛素受体底物 1 和 β 细胞葡萄糖激酶基因破坏的双基因敲除小鼠中发生非胰岛素依赖性糖尿病：多糖尿病的遗传重建作为多基因疾病”J Clin因韦斯

Ueki,K, et al.: "Normalisation of insulin resistance in IRS-1 deficient mice by adenovirus-mediated gene therapy-potential role of protein kinase B in liver for the systemic glucose homeostasis."J.Clin.Invest.. 105. 1437-1445 (2000)

Ueki,K 等人：“通过腺病毒介导的基因治疗使 IRS-1 缺陷小鼠的胰岛素抵抗正常化 - 蛋白激酶 B 在肝脏中对全身葡萄糖稳态的潜在作用。”J.Clin.Invest.. 105。

Tobe,K.,et al: "Identification of a 190-kDa protein as a novel substrate for the insulin receptor kinase functionally similar to insulin receptor substrate-1." J.Biol.Chem.270. 5698-5701 (1995)

Tobe, K., 等人：“鉴定出 190 kDa 蛋白质作为胰岛素受体激酶的新型底物，其功能与胰岛素受体底物 1 相似。”

Yamauchi,T.,et al: "Insulin signaling and insulin actions in the muscle and liver of insulin resistant IRS-1 deficient mice." Mol.Cell.Biol.16. 3074-3084 (1996)

Yamauchi,T.,et al：“胰岛素抵抗 IRS-1 缺陷小鼠的肌肉和肝脏中的胰岛素信号传导和胰岛素作用。”

Ueki,K. et al.: "Potential role of protein kinase B in insulin-induced glucose transport, glycogen synthesis, and protein synthesis"J. Biol. Chem.. 273. 5315-5322 (1998)

植木，K.