糖尿病におけるインスリン抵抗性の機序の解明-グリコーゲン合成酵素の活性化の分子機構

阐明糖尿病胰岛素抵抗机制——糖原合成酶激活的分子机制

• 批准号: 07671114
• 负责人: 戸辺 一之
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07671114/
• 关键词: 糖尿病; インスリン抵抗性; グリコーゲン合成酵素; IRS-1欠損マウス; PI3キナーゼ; インスリン作用; インスリン受容体

糖尿病は、インスリン抵抗性とインスリン分泌機能の低下をきたす遺伝的素因を有する個体に、肥満などの環境因子が加わり発症するものと考えられている。グリコーゲン合成酵素は、インスリン非依存性II型の糖尿病でのインスリン抵抗性に関与していると考えられている酵素である。インスリンによるインスリン受容体チロシンキナーゼが活性化、インスリン受容体基質1(IRS-1)やshc蛋白質などの基質がチロシンリン酸化を受けたあと、PI3キナーゼとAsh/Grb2-ras→MAPキナーゼカスケードの2つのパスウエイが活性化する。グリコーゲン合成酵素の活性化にこの2つのパスウエイがどのように関与しているかをPC12細胞で検討したところ、GSは、優性抑制変異ras(RasN17)を発現し内因性のrasを抑制しても、インスリンによるGSの活性化には影響なく、PI3キナーゼの阻害剤であるウオルトマンニンで処理したときに、GSの活性化は阻害された。また、ラバマイシン処理をして70kDaS6キナーゼを抑制してもGSの活性化は変わらなかった。したがって、我々は、PI3キナーゼの下流にグリコーゲン合成酵素の活性化のパスウエイがあると結論した。IRS-1欠損マウスは、空腹時、糖負荷後の血糖値は変化せずインスリン値のみ約2倍となる。肝臓と骨格筋でMAPキナーゼとPI3キナーゼを測定してみると肝臓では対照マウスとほぼ同程度であったが、骨格筋では、MAPキナーゼもPI3キナーゼも約20%に低下していた。実際、骨格筋での糖の取り込みも約20%に低下しておりIRS-1欠損マウスにおけるインスリン抵抗性の責任臓器は骨格筋であると考えられる。

Diabetes resistance, low secretion, genetic factors, individual factors, obesity and environmental factors increase the risk of developing diabetes. The enzyme is independent of type II diabetes. The receptor matrix 1(IRS-1) and the receptor matrix 1(IRS-1) are activated by the activation of the receptor matrix. The receptor matrix 1(IRS-1) and the receptor matrix 2 (IRS-1) are activated by the activation of the receptor matrix. The receptor matrix 1 (IRS-1) and the receptor matrix 2 (IRS-1) are activated by the activation of the receptor matrix. The activation of P13 synthase in PC12 cells was investigated by the inhibitor of P13, GS and the inhibitor of GS activation. 70kDaS6 kDaS 7 kDaS 8 kDaS 8 kDaS 7 kDaS 8 kDaS 8 kDaS 9 kDaS 8 kDaS 9 kDaS The activity of the enzyme is determined by the following factors: IRS-1 deficiency is about 2 times higher than fasting and glucose levels after glucose load. The liver muscle is divided into two parts: one part is divided into two parts: one In fact, the sugar content of the bone tendon is about 20% lower than that of IRS-1.

项目成果

Kaburagi,Y.et al: "The role of NPXY motif in the insulin receptor in tyrosine phosphorylation of insulin substrate-1 and shc" Endocrinology. 136. 3437-3443 (1995)

Kaburagi,Y.et al：“胰岛素受体中 NPXY 基序在胰岛素底物 1 和 shc 酪氨酸磷酸化中的作用”内分泌学。

Tobe,K.et al: "Identification of a 190-kDa protein as a novel substrate for the insulin receptor kinase functionally similar to insulin receptor substrate-1" J.Biol.Chem.27. 5698-5701 (1995)

Tobe, K. 等人：“鉴定 190 kDa 蛋白质作为胰岛素受体激酶的新型底物，其功能与胰岛素受体底物 1 相似”J.Biol.Chem.27。

Tamemoto,H.et al: "Insulin resistance and growth retardation in mice lacking insulin receptor substrate-1" Nature. 372. 182-186 (1994)

Tamemoto,H.et al：“缺乏胰岛素受体底物 1 的小鼠的胰岛素抵抗和生长迟缓”自然。

Tobe,K.et al: "Insulin stimulates association of insulin receptor substrate-1(IRS-1)with the protein Abundant Src Homology/Growth Factor Receptor-bound Protein 2" J.Biol.Chem.268. 11167-11171 (1993)

Tobe, K. 等人：“胰岛素刺激胰岛素受体底物 1 (IRS-1) 与丰富的 Src 同源蛋白/生长因子受体结合蛋白 2 的结合”J.Biol.Chem.268。

Tobe,K.et al: "Csk enhances insulin-stimulateddephosphorylation of focal adhesin proteins" Mol.Cell.Biol.in press.

Tobe, K. 等人：“Csk 增强局灶粘附素蛋白的胰岛素刺激去磷酸化”Mol.Cell.Biol.in press。