環境適応における薬剤排出ポンプの機能解析および新規阻害剤の探索

药物外排泵在环境适应中的功能分析及寻找新的抑制剂

• 批准号: 15H06364
• 负责人: 山崎 聖司
• 金额: $ 1万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-08-28 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15H06364/
• 关键词: 排出ポンプ; 多剤耐性菌; サルモネラ; AcrB; トランスポーター; 感染症; 薬剤耐性; フェノタイプマイクロアレイ

サルモネラには多くの薬剤排出ポンプが存在しているが、限られた化合物でしか研究がなされておらず、多くの種類の化合物を用いて排出機構の研究を行う必要がある。本研究では、排出ポンプとサルモネラ薬剤感受性の関係を調べるため、Biolog社のフェノタイプマイクロアレイを用いて、野生株と9つの排出ポンプ欠損株(以下Δ9)の呼吸活性を、2000種の条件下で測定した。また、様々な排出ポンプ欠損株を用いて、活性に違いがあった化合物の最小発育阻止濃度(MIC)を測定し、各化合物存在下における増殖曲線を測定した。これらの結果から、各化合物の感受性に影響する排出ポンプを特定した。フェノタイプマイクロアレイを用いた実験の結果、Δ9が野生株に比べ感受性を示したのは、66種の構造的に関連性のない化合物であった。Δ9はβラクタム・キノロン・マクロライドを含む多くの抗菌薬に感受性化するだけではなく、色素・界面活性剤・抗ヒスタミン薬・植物性アルカロイド・抗精神病薬・抗原虫病薬などにも感受性を示した。MICの測定結果からは、主にacrABとtolCの欠損が、これら化合物への感受性化の原因であることが分かった。また、acrB欠損株・tolC欠損株・Δ9は、化合物非存在下では野生株と同等の増殖能を有するにもかかわらず、化合物存在下での各欠損株の増殖速度は、野生株に比べ非常に遅い、あるいは増殖しないことが確認された。抗ヒスタミン薬や抗精神病薬などの薬剤も排出ポンプの基質であり、サルモネラの薬剤耐性機構において、AcrAB-TolC排出システムが担う役割が非常に広いことを明らかにした本論文は、Journal of Infection and Chemotherapy誌に採択された。さらに研究を進め、基質薬剤の構造情報を利用した、排出ポンプに排出されにくい薬剤設計手法の確立につなげたい。

It is necessary for the study of polychlorinated compounds to be used in the study of polychlorinated compounds by the use of chemical excretion machineries. In this study, the respiratory activity of the deficient strain (below Δ 9) was measured in 9% of the wild plants, and the respiratory activity of the deficient strain (below Δ 9) was measured under 2000 conditions. In the presence of each compound, the minimum incubation inhibition degree (MIC) was determined, and the colonization curve of each compound was determined. The results showed that the sensitivity of each compound was significantly higher than that of other compounds. The results of Elisa, the specific susceptibility of Δ 9 wild plants and 66 kinds of linked compounds were detected. Δ 9 β antibacterials, antibacterials, sensitization, pigment interface activity, antipsychotics, antiprotozoonosis, susceptibility, and pigment interface activity. The results of MIC test showed that the main acrAB and tolC were deficient, and the causes of phenotypic phenotype of the compounds were different. In the absence of the compound, the reproductive ability of the wild plant, the reproductive rate of each plant in the presence of the compound, the reproductive rate of the wild plant, the wild plant, the wild plant and the wild plant. Anti-psychotic drugs, antipsychotics, anti-psychotics, anti-psychotic, anti-psychotic, In the course of the study, the basic information system is used to make sure that the design method of the device is used to make sure that the device is used.

项目成果

Structural Basis for the Inhibition of Multidrug Efflux Pumps

抑制多药外排泵的结构基础

• 发表时间: 2015
• 作者: Seiji Yamasaki;Ryosuke Nakashima;Keisuke Sakurai;Katsuhiko Hayashi;Chikahiro Nagata;Kazuki Hoshino;Yoshikuni Onodera;Akihito Yamaguchi;and Kunihiko Nishino
• 通讯作者: and Kunihiko Nishino

フェノタイプマイクロアレイによるサルモネラの排出トランスポーターのフェノーム解析

使用表型微阵列对沙门氏菌外排转运蛋白进行表型组分析

• 发表时间: 2015
• 作者: 藤岡拓真;山崎聖司;西野美都子;西野邦彦
• 通讯作者: 西野邦彦

多剤排出ポンプ阻害剤

多药外排泵抑制剂

• 发表时间: 2015

Phenotype microarray analysis of the drug efflux systems in Salmonella enterica serovar Typhimurium

鼠伤寒沙门氏菌药物外排系统的表型微阵列分析

• 发表时间: 2016
• 期刊: Journal of Infection and Chemotherapy
• 影响因子: 2.2
• 作者: Seiji Yamasaki;Takuma Fujioka;Katsuhiko Hayashi;Suguru Yamasaki;Mitsuko Hayashi-Nishino;and Kunihiko Nishino
• 通讯作者: and Kunihiko Nishino

多剤耐性菌感染症の克服に向けた細菌薬剤排出ポンプの構造解析と阻害剤開発

细菌药物外排泵的结构分析和抑制剂的开发以克服多重耐药细菌感染

• 发表时间: 2016
• 作者: Mitsuhiro Machitani;Fuminori Sakurai;Keisaku Wakabayashi;Kosuke Nakatani;Kahori Shimizu;Masashi Tachibana and Hiroyuki Mizuguchi;山崎聖司
• 通讯作者: 山崎聖司